神經發言 Nervestalk

以前學校實習的時候，曾經問過老師：「為什麼神經要交叉來交叉去的？有甚麼好處？」「誰叫它交叉的」但這個問題沒有人可以很好的回答。等到我開始當住院醫師，又有學弟妹跑來問我一樣的問題，這也讓我回答的支支吾吾，「總之演化就是有它的意義啦」我都是這樣含糊帶過。最近剛好又看到一篇發表在Movement Disorder的文章 (Roze et al., 2025) 很好的解答了這個問題，因此趁機整理一下這篇文章，以及長期困擾我的疑問。

我們的運動路徑

Lateralization of motor control/ 運動控制偏側化

我們是怎麼單獨控制單側身體的？為何不會同時兩邊一起動？

在靈長類，我們的CST可以直接「控制」運動神經元，所以可以執行精細的動作；但是在齧齒類身上，CST卻主要透過「調控」感覺迴路進行控制。雖然在演化過程神經的連結仍有差異，但是大多數的動物裡面，CST仍然是具有控制單側運動的能力，而這也稱為運動偏側化（Lateralization of motor control，產生非對稱性動作的能力）。讓神經進行產生交叉，DCC/Netrin-1這一對蛋白質是重要的關鍵。Netrin-1由NTN1轉譯出來，並且作用在它的受器DCC¹上，兩者（還有後續發現的ARHGEF7等等）都是使得CST進行正確交叉的重要因子。

我們身上其實有兩套CST，絕大多數都是交叉的，只有非常少比例是沒有交叉的。當交叉的系統壞掉，會使的我們同時擁有交叉與非交叉的訊號，這就會造成兩側同時運動（每個人都是袋鼠了）。為了解決這個問題，我們神經只好發育成把神經都交叉過去，都只控制一邊就好！那為什麼要保留交叉的，不保留同側的就好？先賣個關子。

頭尾分布／Rostrocaudal Axis

左右講完了，上下分布的調控又是如何？

CST依其來源不同，通常會支配不同脊髓節段的神經，舉例來說，前（上）肢的神經元會投射到頸髓，而後（下）肢神經元會投射到胸腰髓。在齧齒類，皮質分布是部分重疊；而在靈長類，支配不同區域的神經在大腦有明確的分區（那個常常看到的小人圖）。雖然從描述起來，靈長類的結構分布看似比較有進化了，但是在脊髓的部分，靈長類的CST軸突還是全部都混在一起（脊髓看起來不怎麼長進啊），那麼要區分誰管前肢誰管後肢，就是依靠分子層次了。其中，Klhl14和Crim1（& Cbln1）分別對頸椎和胸腰椎有重要的發展意義²。另外有些轉錄因子，像是ZBTB16, MEIS2, NFIA其實也有類似的效果，一旦突變，就會停在近端，延伸不出去了。除了神經本身，旁邊配戴的一些物質也很重要，例如Lumican³、Plexin-A1/A3 與 Semaphorin-5A/5B⁴等等，對精細動作的發展有很大的助益。更有趣的是，在發展的過程中，齧齒類動物的CST會東摸摸西摸摸，和其他系統結合，像是Thalamus、Striatum、Brainstem等等（乖乖執行運動命令的神經約只有42%）。靈長類分化的更完全，專心致志在運動控制上，有70%會停在脊髓上，這也很好解釋了靈長類為何運動較發達的原因。

CST的縱向發展主要透過分子機轉來決定誰要管前肢誰管後肢。在演化的過程中，多了一些配備像是訊號阻斷器、集束器、以及增加神經元專心度的能力（？）都讓我們能夠靈活運用我們的雙手，而且達到比別的動物更發達的運動能力！

離開脊髓的最後一關／Post-synaptic Target

為什麼靈長類的上肢比較靈活呢？

從上運動神經元轉到下運動神經元的最後一關也展現了迷人的演化差異。在齧齒類，交叉後的CST會走在Dorsal funiculus上，並且終止在背角灰質（Dorsal gray matter），主要接觸到間接神經元（Interneurons）；但是在靈長類（恆河猴的研究），大部分交叉的CST走在側索，並且81%終止於腹角，因此有更高的機會接觸到 α 運動神經元，使得手部動作更靈活。雖然之前的文獻常常覺得，只有靈長類才能直接連接到運動神經元，但比較新的研究則發現，其實齧齒類出生三周以內，他們還是有CST與運動神經元直接相連接（Cortico-motorneuronal connection，CM連接），只是後來退化了。大家應該猜到了，又是分子在作怪。其中，Plexin和Semaphorin（以及轉錄因子FEZF2）扮演很重要的角色⁵。

走在靠腹側的位置，可以讓CST更直接接觸到運動神經元，增加靈敏度。

精益求精／Refinement

前面提到，CST絕大多數最終會是交叉的。有趣的是，不論在囓齒累還是哺乳類，CST 在早期發育會同時建立雙側脊髓路徑。之後大部分的同側路徑會逐漸被消除，只留下主要的對側路徑，這時候就需要 Plexin-A1/Sema6D的作用（OS：同側再留下來就真的變成袋鼠了）。另外，為了要使活動更好，光靠神經沒用，肌肉的活動也很重要，因此整合拮抗肌的運動就是重中之重。在幼年期，我們支配屈肌與伸肌是混在一起分別支配的，所以刺激皮質時兩者會同時收縮。直到成人，這個系統被整合成單一的 CST路徑，能夠同時協調屈肌收縮與伸肌放鬆，就能提升運動精細度。此時，若缺乏BAX/BAK訊號，那麼CST的型態就會維持幼年模式，手部的靈活度就不會進步。

三個和尚沒水喝實在是至理名言，神經也是如此。太多人管，雜亂無章，誰要收縮誰放鬆管不定，那靈活度自然就差。給一個人下指令就好了！

文章來源：Roze E, Dubacq C, Welniarz Q. Corticospinal Tract Development, Evolution, and Skilled Movements. Mov Disord. 2025 Jul;40(7):1221-1232. doi: 10.1002/mds.30199. Epub 2025 Apr 25. PMID: 40277091; PMCID: PMC12273621.

附註：

1. DCC：指的是 Deleted in Colorectal Cancer ，也是 netrin-1 的受體。文中提到的Dcc ^kanga mice 是一種突變小鼠，在exon 9上產生缺失，使CST不會產生交叉，所以這種小鼠只能跳躍，很像袋鼠，所以叫做Kanga (有點可愛的梗🦘🐭) 總之，Dcc ^kanga小鼠會失去CST交叉，但如果針對Frontal motor neuron 做剔除（Emx1::Cre; Dcc^lox/lox），那麼交叉會是正常的。這代表Dcc其實只是虛有其表，真正產生作用的另有他人。 ↩︎
2. KLHL14、CRIM1與CBLN1：在頸髓會表現 KLHL14+ CRIM1- CBLN1- ; 胸腰髓則表現 CRIM1+, CBLN1+。因此，如果頸髓的Klhl14減少，會造成此處Crim1 表現增加，CST 會錯誤地跑到胸腰髓。如果在胸腰髓的Crim1缺失，軸突會停在頸髓～上胸，無法延伸到腰髓。 ↩︎
3. Lumican（SLRP）：類似訊號阻斷器。能在頸髓神經區（小鼠的rostrolateral CST）分泌，抑制胸腰髓神經區（小鼠的caudomedial CST）神經過度長出側枝。如此一來，頸髓神經不會被其他神經干擾，可以專心致志發展，對手部精細運動的發展有很大的幫忙。 ↩︎
4. Plexin-A1/A3 與 Semaphorin-5A/5B：類似集束器。能讓神經軸突乖乖排在一起不會散開。 ↩︎
5. Plexin-A1 、 Semaphorin與FEZF2：會影響 CST 的交叉與CM連結的保存。Plexin-A1剔除的小鼠在成年後仍會保留直接的 CM 連接與同側 ventrolateral CST，不影響Decussation，也因此能表現出較佳的精細動作能力。有趣的是，靈長類有一個轉錄因子FEZF2，可以抑制PLEXA1表現。所以，人類的手才能維持高度靈活！ ↩︎

分子好困難，要演化到現在真是不容易，而你願意看完也很不簡單。但為什麼CST要交叉呢？
我覺得這篇文章的回答很有誠意！一切答案都是來自於我們的眼睛！我們的視覺是交叉的，主要是為了把相同的資訊都歸類在同一個半球（左側視野資訊都在右半枕葉），這很合理。有趣的是，當一個威脅從左邊逼近時，為了讓我們能夠盡快躲避危險，我們會希望能透過左側肢體感知危險並活動左側肢體逃難。如果視野資訊跟運動感覺資訊在不同半球，那就會延遲資訊傳遞。所以，把同樣都是左邊的訊息（視覺、運動、感覺）都放在右邊大腦，就是最快速簡便的方式！

最後一段，文章內提供的參考資料，我覺得很讚，還有一篇100年前Cajal的知識

Vulliemoz S, Raineteau O, Jabaudon D. Reaching beyond the midline: why are human brains cross wired? Lancet Neurol. 2005 Feb;4(2):87-99. doi: 10.1016/S1474-4422(05)00990-7. PMID: 15664541.

Ramón S. Estructura del kiasma optico y teoria general de los entrecruzamientos de las vias nerviosas. Archivos de Oftalmología Hispano-Americanos. 1901;1(3):113-32.