最近門診好多患者來就診，有些是走路不好來的，也有一些是被其他科做了電腦斷層以後，報告打了「疑似水腦」，所以轉過來。無論是哪一種情形，其實絕大多數的都不太是因為長腫瘤而產生水腦。這些患者有些是腦部萎縮的hydrocephalus ex vacuo，另外一大類則是正常性腦壓水腦症（Normal Pressure Hydrocephalus, NPH）。雖然我們常常跟家屬提到這些水腦症通常「沒什麼大礙」，不過家屬還是很緊張：為什麼會出現？這一直是臨床上很難回答的問題。通常「退化」可能是一個很好的解釋，但總像是天空中的城堡一樣，很難真正說服，最近基因的研究盛行，一篇發表在Movement disorder 的文章（Piccinin et al., 2025）從分子學的角度或許能給我們更精細的解答。
什麼是NPH？
NPH有三個主要症狀（Triad）：步態不穩、認知退化，以及膀胱功能障礙。我常跟患者說，這就是水腦往內往前壓的症狀。目前有兩個常使用的診斷準則，分別如下，可以點開參考。典型影像可見雙側側腦室擴大、頂部腦皮質擁擠以及Disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus (DESH) 的變化。
Japanese guideline
Possible iNPH
- 出現臨床Triad中超過一項症狀。
- 上述症狀無法完全以其他疾病（神經性或非神經性）解釋。
- 病史無明顯可導致腦室擴大的疾病。
Probable iNPH
- 已符合「possible iNPH」的診斷標準。
- CSF壓力不高於 200 mmH₂O，且腦脊髓液成分正常。
- 符合以下兩項中的任一：(1) DESH，合併步態障礙、 (2) CSF引流後症狀改善
Definite iNPH
接受腦脊髓液分流手術（CSF shunt surgery）後，症狀有改善，即可診斷為確診 iNPH。
資料來源：Nakajima M et al.; research committee of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Guidelines for Management of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (Third Edition): Endorsed by the Japanese Society of Normal Pressure Hydrocephalus. Neurol Med Chir (Tokyo). 2021 Feb 15;61(2):63-97. doi: 10.2176/nmc.st.2020-0292. Epub 2021 Jan 15. PMID: 33455998; PMCID: PMC7905302.
International guideline
篇幅太長，我就不放了，請自行參考：Marmarou A, Black P, Bergsneider M, Klinge P, Relkin N; International NPH Consultant Group. Guidelines for management of idiopathic normal pressure hydrocephalus: progress to date. Acta Neurochir Suppl. 2005;95:237-40. doi: 10.1007/3-211-32318-x_48. PMID: 16463856.
典型NPH會出現腦室擴大及DESH的情形。(圖片來源：Wikipedia）
真的單純是退化嗎？
由於高齡人口增加，NPH的盛行率也隨年齡上升，尤其80歲以上族群可達近6%。有研究顯示，> 60 歲以上的族群就是產生NPH危險族群（at risk）。另外，有 7%的患者有家族史診斷有NPH，這也暗示著基因遺傳也扮演重要的角色。
要了解是否有基因突變引起某疾病，最容易的方式就是把一群有症狀的人聚集起來，進行全外顯子或全基因體定序（WES/WGS）。目前有一個研究發現，一個與纖毛相關的基因—CFAP43，產生LOF突變時，可能會產生腦室擴大的表現。另外一些基因也與脈絡叢和室管膜細胞中的纖毛功能密切相關1。除了基因突變以外，基因「量」的變化也很重要。在SFMBT12產生內含子（Intron）缺失時，可能會有腦室擴大的變化，亦有較高風險產生NPH。
除了透過WES或WGS進行研究，近期不需要假設就能進行的GWAS研究，發現某些基因區域與NPH風險相關。在芬蘭與英國的研究中，有風險的基因像是： AMZ1/GNA12（rs798511, OR = 1.28)、C16orf95（rs56023709, OR = 1.28)，有保護效果的基因像是：SLCO1A2（rs7962263，OR = 0.70）都被反覆證實。雖然 MLLT10（rs10828247, OR = 0.74）只有在芬蘭的研究中見到保護效果，在英國的研究則沒有顯著效應。在近一步的功能分析中，這些基因都與BBB或Blood-CSF barrier的功能有關。
NPH有什麼相關的風險因子？
由於許多認知退化疾病常與 NPH 併存，因此研究者也想知道NPH是否會肇因於一些血管危險因子、老化與發炎反應（亦即這些因子是否會導致NPH）。而要了解因果關係，我們可以利用基因工具Mendelian randomization（MR）來達成這個目的。多篇分別的研究結果顯示：
- 會增加 NPH 風險的因子包含：
高血壓（OR = 1.608, P = 0.013）、較長的睡眠時間（OR = 16.395, P = 0.009）、巴金森氏症（OR = 1.256, P = 0.015） - 能降低 NPH 風險的因子包含：
第一型糖尿病（OR = 0.869, P = 0.004）、較長的端粒長度（OR = 0.634, P = 0.011）、Omega-3 多元不飽和脂肪酸（PUFAs, OR = 0.748, P = 0.012）、DHA（OR = 0.709, P = 0.019）、α-亞麻酸 ALA（OR = 0.001, P = 0.026）
註：關於T1DM和睡眠與NPH的關係，我應該會再找時間寫一篇，太神秘了，和我想的不一樣！
我會不會是阿茲海默症？
這是病患和家屬很常提出的問題。儘管GWAS研究沒有發現常見的失智症如阿茲海默症與NPH有關，但這不能完全排除兩者之間的相關性。GWAS僅僅是利用統計上的顯著性找出可能潛在的有關聯性的位點，就連這個位點也不能100%代表其功能意義。所以，我們還是可以試著從已知的失智基因下手，看看是否與NPH相關？
APOE是最夯的風險基因，然而過去只在小型研究看似有發現ε4 等位基因在 NPH 患者中較常見，但較大型的研究並未發現類似的結果。另外的基因像是PSEN1與APP亦和NPH無關。雖然阿茲海默症與NPH無關，但研究者也對FTD（額顳葉失智症）感到興趣。我們前面提到，NPH會產生認知功能退化，這其中的症狀也比較常見前額葉退化的症狀，像是執行功能受損。有趣的是，在芬蘭的研究中發現，NPH 患者有顯著較高的比例會攜帶 C9orf72 擴增的變化，且另一項研究中，NPH也被發現較常見於bvFTD，而非PPA的族群。
透過上面的研究，我們大概還是知道：NPH可能與BBB、Blood-CSF barrier等等機制有關，但隨著基因的研究更加透徹，我們也開始知道或許體質（基因）也會影響NPH的發生率，只是：How, and by whom，仍是目前需要解決的問題。
- CWH43、AK9、RXFP2、PRKD1、HAVCR1、OTOG、MYO7A、NOTCH1、SPG11、MYH13 ↩︎
- SFMBT1 會表現在脈絡叢、腦室室管膜細胞，以及血管平滑肌與內皮細胞中。 ↩︎
文章來源：Piccinin CC, Anis S, Yu JRT, Salles PA, Chaparro-Solano HM, Kundrick A, Ivary S, Liao JY, Nagel SJ, Mata IF. Genetic Risk Factors in Normal Pressure Hydrocephalus: What We Know and What Is Next. Mov Disord. 2025 Jul;40(7):1233-1247. doi: 10.1002/mds.30206. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40266017; PMCID: PMC12273625.
參考資料：
Korhonen VE, Remes AM, Helisalmi S, et al. Prevalence of C9ORF72 expansion in a large series of patients with idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Dement Geriatr Cogn Disord 2019; 47(1–2): 91–103.
Pizzarotti B, Allali G. Increased prevalence of normal pressure hydrocephalus in both variants of frontotemporal dementia: a 10-year retrospective study. Brain Commun 2023; 5(5): 1–2.
神經發言 Nervestalk 
