神經發言 Nervestalk

前言

頭痛的族群以女性為大宗，以最常見的緊縮性頭痛（tension type headache）為例，全球的男女比約為1:1.2 ¹；最使人失能的偏頭痛（migraine），男女比約為1:2-3²；而相反的，叢發性頭痛（cluster headache）男女比則為4.7:1³。各位先進或許已經在臨床門診上發現（慣於）這樣的流行病學表現，但最近的研究表明，男女除了在盛行率以外，臨床表現也有差異。面對這些問題，有時候我們會和病患說：「這就是賀爾蒙在做怪」或者「這就是體質問題」，但我們該如何更深入的解釋這些發現，對我而言一直是個懸而未決的謎團。

緊縮性頭痛

緊縮型頭痛為最常見的原發性頭痛類型，女性發生率高於男性，約為3:1⁴。過去的研究認為，會造成女性比較容易頭痛，可能與男女在處理痛覺（nociceptive pain）上有差別。一篇系統性回顧文章中，研究者評估了1998 至 2008 年間關於疼痛感知的性別差異文獻，他們發現，在冷痛與缺血痛（ischemic pain）的閾值上，男女之間無顯著差異，但女性對壓力痛及高溫的反應閾值較低，表示女性對壓力誘發的疼痛更敏感⁵。另外，有假說認為女性容易在青春期或生育年齡發病，可能與荷爾蒙變化有關，尤其是雌激素影響痛覺敏感性。雖然過去有少數研究發現，女性在月經週期的不同階段，對疼痛的敏感度會有變化，但該因素在緊縮性頭痛中的影響（相比於偏頭痛的研究）並非十分明確⁶。（編按：關於疼痛閾值的研究，大部分的研究族群並非為純粹的緊縮性頭痛患者，也因此筆者很難透過這些文章做出純粹關於緊縮性頭痛的明確結論。）

緊縮性頭痛的另外一個理論基礎，可能與頭頸部肌肉的肌筋膜誘發點 (myofascial trigger points, TrP) 活化有關。有部分的研究者認為，緊縮性頭痛的根源來自於高位頸椎（C1-C3）所支配的TrP引起轉移性疼痛，並透過三叉神經尾核（trigemino nucleus caudalis）引起中樞疼痛敏感化⁷，而女性擁有較多TrP的發現，或許也可以解釋為何女性更容易產生緊縮性頭痛⁸。

有文章則指出，大量工作壓力或睡眠障礙可能是誘發緊縮性頭痛的主因⁴。這些研究發現，情緒壓力與緊張的情緒可以透過邊緣系統 (limbic system) 影響肌肉張力，同時抑制內生性的止痛系統（endogenous antinociceptive system），如下行抑制系統，使疼痛更容易產生，這也解釋了緊縮性頭痛的患者時常合併纖維肌痛症與筋膜疼痛疾病（Myofascial pain）⁹。另外，由於女性通常較為依賴熟識的人群（如：家人與朋友），若女性因此產生社交焦慮，也可能促進疼痛的惡性循環¹⁰。最後，女性的社會經濟地位對緊縮型頭痛也有影響影響，一篇研究就發現，擁有較高的學歷（如：大學）可降低女性罹患頭痛的風險。這些證據或許都暗示了：心理、情緒、社會與文化等性別差異皆為造成緊縮性頭痛的潛在因素¹¹。

偏頭痛

全球偏頭痛患病率約為18.1%，而女性的罹患率約為男性的3倍左右。過去的臨床報導發現，女性的偏頭痛發作頻率更高、症狀更嚴重，且更容易合併噁心、嘔吐、畏光、畏聲等症狀。男女之間的差異在青春期開始顯著增加，女性的發病率上升更快，並在35至39歲達到高峰。更年期後，女性的偏頭痛發生率會下降，也因此目前仍以賀爾蒙假說做為主要解釋的依據¹²。如同緊縮性頭痛一般，雌激素會引起偏頭痛，而睪固酮會降低頭痛，這些理論皆在前一章節已粗略提及，而此處將以偏頭痛特殊的理論機轉－皮質擴散抑制（cortical spreading depression, CSD）與三叉神經血管過度興奮兩者進行討論。

針對皮質擴散抑制與賀爾蒙的關係，來自比利時的研究有幾個重要發現：(1) 雌激素濃度升高會增加大腦皮質的興奮性，導致 CSD 的易感性上升，這也是偏頭痛預兆 (migraine aura) 的關鍵機制¹²；(2) 血清素的存在會降低CSD的產生，但關鍵是雌激素是否同時存在，因為雌激素會透過調控色氨酸羥化酶 (TPH, Tryptophan Hydroxylase) 增加血清素的合成。(3) 在切除卵巢 (oophorectomized) 的雌鼠中補充雌激素 (estradiol) 會增加 CSD 發生頻率，而停止補充則會降低 CSD；也因此，我們可以歸結出，當月經前雌激素濃度下降時，血清素濃度也隨之降低，導致痛覺閾值下降，就容易誘發偏頭痛​¹³。在三叉神經血管系統活化的角色上，雌激素被發現能與三叉神經上的受體結合，活化ERK訊號路徑，並促進疼痛訊號傳導物質cAMP產生​。在實驗老鼠身上注射雌激素除了引起BDNF/TrkB、ERK/CREB 的濃度增加以外，行為上也會增加類異痛症的行為及對聲音的驚嚇反應，與臨床上我們觀察到偏頭痛患者會怕光怕吵的症狀不謀而合¹⁴。偏頭痛目前已進入分子治療時代，其中的CGRP可以說是劃時代的發現。CGRP 是引發偏頭痛的重要神經肽，能夠擴張血管並增強疼痛感知。在動物模型上，雌激素也被發現可以增加CGRP的血管擴張效果，但這個過程中是透過何種路徑或機轉進行，目前還需要更多研究進行證實¹⁵。

隨著基因定序的發展，目前也越發了解偏頭痛的基因。雖然基因對偏頭痛的影響在男女之間大致相似，但男性的偏頭痛似乎具有更強的遺傳基礎（編按：女性具有更多後天的因素才引發偏頭痛）¹⁶。要了解性別的差異，或許可以從X染色體下手。不過，迄今鑑定出的偏頭痛相關基因中，只有一個位點rs12845494（near MED14）坐落在X染色體上，且它的功能並不是十分清楚²。另外，有些位點像是rs2078371 (TSPAN2)、rs726281 (ESR1)與女性的偏頭痛較有關連，而rs10166942（TRPM8）反而與男性偏頭痛較有關連²，但他們是透過甚麼方式作用病引起不同性別的患者類似的表現，還需要更多研究進一步釐清。目前尚無針對不同性別在偏頭痛治療中療效差異的研究，因此目前的急性與預防治療指引並沒有特別依據性別制定不同的治療方法（除了月經偏頭痛、懷孕及哺乳以外）^{2, 17}。

叢發性頭痛

相比於緊縮性頭痛與偏頭痛，叢發性頭痛的臨床表現呈現男女相反的局勢。首先，這個疾病男性數量明顯多於女性，男女比例約為4.7:1。在臨床表現方面，女性患者通常經歷更長時間的頭痛發作，較短的發作間隔期，且更頻繁的噁心嘔吐等症狀。值得注意的是，女性患者更容易合併偏頭痛，且偏頭痛家族史的比例也更高³。

雖然該疾病以男性為主，但睪固酮（testosterone）仍被認為具有神經保護作用，可減少三叉神經的過度興奮，也因此，其他後天因素更可能是影響該疾病發作的主因。舉例而言，男性患者的吸菸與飲酒率更高，而這兩者皆被認為是產生叢發性頭痛的危險因子，藉由促進血管擴張和刺激神經末梢引發頭痛。由於叢發性頭痛之性別比較的文章較少，也因此篇幅較短，亦希望未來有更多研究能針對這個領域發展。

Disclaimer：本篇文章撰寫過程中有使用ChatGPT輔助編輯、增刪及潤飾，但相關內容仍有經過作者人工校閱後始發布。

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