神經發言 Nervestalk

當患者進入巴金森氏的後期，常被ON–OFF 週期與異動症帶來困擾。也因此，該階段的治療目標將從加藥，轉向讓多巴胺刺激更連續、更平穩的選擇。臨床上現有兩大路線：持續輸注的藥物系統、與腦部介入治療。

是否需進入連續注射給藥或侵入性治療

最前面開頭提到，目前改善波動性除了藥物調整以外，辨認患者何時需要接受這些新型藥物或是接受侵入性治療，仍是一大挑戰。然而，究竟該怎麼選擇，實務上的「5–2–1」與 MANAGE-PD法則可以提供評估。

5–2–1 rule：達到每日 ≥5 次左多巴、每日 ≥2 小時 OFF、每日 ≥1 小時困擾性異動。

MANAGE-PD：判斷病人是否口服控制不足、需要進階療法（包括輸注與 DBS）。

Apomorphine

Apomorphine直接作用於 D1/D2 受體，雖然藥物名稱有Opioids，但是卻沒有鴉片性質（Pre-fix的”Apo”就是 “away from” 的意思）。目前該藥物有製成「注射筆」的形式，可以提供OFF狀態的快速緩解，另外也可用皮下注射持續輸注（CSAI）做全天穩定控制。該藥物最具代表性的有兩個研究：TOLEDO和APOMORPHEE。

TOLEDO是一個隨機、雙盲的RCT（12 週）主要納入仍有波動的晚期 PD。該研究證實了透過 CSAI 的注射方式，可顯著縮短日間 OFF 時數，且差異自第 1 週即出現。TOLEDO 的 52 週試驗亦顯示有持續產生的安全效果。常見不良反應為皮膚結節、噁心（臨床可以用 domperidone 做預處置） 。

TORLEDO（2018）¹研究旨在評估 apomorphine 皮下注射持續輸注相較於安慰劑，在產生運動波動性的 PD 患者中之療效與安全性。患者的入選條件為：確診帕金森氏症超過 3 年且在最佳化口服或貼片治療下仍有明顯運動波動。Apomorphine 輸注劑量為3–8 mg/hr。結果顯示：Apomorphine 組 “off” 時間每日顯著減少 2.47 ± 3.70 小時，與安慰劑組別更減少了 1.89 小時的每日Off period。

對於僅夜間惡化或失眠嚴重者，法國 APOMORPHEE 的隨機對照研究也顯示：若患者不願意於白天使用幫浦，可以採用「夜間輸注」的方式，除了能明顯改善夜間 OFF 與睡眠品質，也能增加服從性。

失眠是PD患者常見的非運動症狀之一，若有藥物能同時改善睡眠與運動症狀，將對患者生活有很大的影響。APOMORPHEE²研究主要評估：僅於夜間使用皮下 apomorphine 持續輸注之PD合併中重度失眠患者的療效。該研究於法國 11 間帕金森氏症與睡眠專科中心進行，主要收入：病程超過 3 年產生藥物波動之 PD 患者，且具有中至重度失眠（Insomnia Severity Index ≥15）。結果顯示，以PDSS量表衡量：Apomorphine 組分數相較安慰劑組了+9.95 分（p = 0.041）。³

過去數十年以來，持續皮下 apomorphine 輸注（CSAI） 已在全球多國應用於治療PD患者的運動波動性，但該治療直到今年才在美國（US）正式上市，其中，InfusON study則是獲得美國FDA認可的關鍵性研究。

InfusON⁴是一項多中心臨床試驗，入選的患者多為在已最佳化的 levodopa 治療下，仍有每日 ≥3 小時 “OFF” 時間，且目前或過去曾使用至少一種輔助治療（adjunctive therapy）。結果顯示：“OFF Time” 自治療開始即顯著下降，至第 12 週平均每日可減少 3.0 小時，另外，“Good ON” 時間相對每日也增加 3.1 ± 3.35 小時。第 12 週的結果顯示：68% 患者自評為「顯著或非常顯著改善」；且62% 患者 “OFF” 時間每日減少 ≥2 小時，平均口服 levodopa 劑量減少 198 mg/日，總 levodopa 當量劑量（不含 CSAI）則減少 283 mg/日。本研究顯示，CSAI 可顯著減少 “OFF” 時間並增加 “Good ON” 時間，同時減少對口服 levodopa 的需求，也是該藥物在美國上市的最重要一塊拼圖。

連續性左多巴胺給藥

為了解決口服左多巴造成「脈衝式」刺激，可能引起長期導致波動與異動症，目前較有證據的解方是透過連續給藥來進行治療，可以分為腸道給藥與皮下給藥兩個不同路徑。

腸道凝膠（LCIG）

在一項雙盲試驗證明，十二指腸/空腸持續輸注的給藥方式，相較最佳化口服治療，能顯著縮短 OFF phase、延長無困擾異動的 ON phase。在真實世界中，前瞻性研究DUOGLOBE 顯示，LCIG 不僅穩定降低 OFF/波動，非運動症狀與生活品質也隨之改善，且一年、三年結果一致支持持久效益與可接受安全性 。

皮下給藥

ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）把左多巴胺改造成水溶性Pre-drug，以24 小時皮下幫浦連續輸注，增加吸收效果。

2022年發表在Lancet Neurology⁶的研究為一項 12 週隨機雙盲多中心Phase III臨床試驗，收入了對 levodopa 反應良好的晚期 PD，但現行治療下每日平均 “Off” 時間 ≥ 2.5 小時以及對既有藥物控制不佳的病人。隨機分派為皮下注射或口服LD/CD的劑型。在第12周評估兩組的表現，On且無困擾性異動症的時間差異增加+1.75 小時（95% CI 0.46–3.05；p = 0.0083），“Off” 時間差異減少−1.79 小時（95% CI −3.03 至 −0.54；p = 0.0054）。另外研究也發現不良事件（AEs）於LDp/CDp 組略高（ 85% v. 63%）。但如果將該RCT與一項52周的Open-Label Trial進行事後分析⁷，發現該藥物的效果可以持續在一年左右發揮效果，證據包含平均波動次數由基礎的 7.4 次/日 降至 3.1 次/日以及波動次數“≤3 次/日” 的患者比例由 12.9% 增加為 66.6%。

ND0612（連續皮下注射）：ND0612 是另一種正在開發中的 連續皮下 Levodopa/Carbidopa 輸注系統，該藥物設計一樣為24 小時連續輸注；最新對照口服的臨床試驗與研究試驗BeyoND顯示，ND0612 能在安全濃度與劑量下有效改善波動，可以為「不想置入侵入性腸胃管路、又希望以連續輸注進行治療」的族群提供選擇 。

在其Phase II trial中⁸，患者接受兩個不同時期的臨床試驗，Period 1 為 ND0612 v. Placebo，Period 2則為ND0612 v. ND0612 + Entacapone PO。其中在Period 1 “Off” 時間平均減少 −2.13 小時（90% CI −2.8, ∞）。在過去BeyoND（NCT02726386） 研究的 1 年期結果顯示，ND0612 安全、耐受性佳，且可持續改善每日「Good ON」時間 ≥2 小時，而另一篇三年的延遲分析則發現⁹，第用藥 36 個月時，相比於用藥前的Baseline，“Off” 時間平均減少 2.81 小時；且“Good On” 時間平均增加 2.79 小時，可以說該藥物的整體療效穩定，未見衰減的趨勢。

關於侵入性治療，我們後面會有其他文章進行相關介紹

參考文獻列表

1. Katzenschlager R et al., Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2018 Sep;17(9):749-759. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30239-4. Epub 2018 Jul 25. PMID: 30055903. ↩︎
2. De Cock VC et al., Safety and efficacy of subcutaneous night-time only apomorphine infusion to treat insomnia in patients with Parkinson’s disease (APOMORPHEE): a multicentre, randomised, controlled, double-blind crossover study. Lancet Neurol. 2022 May;21(5):428-437. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00085-0. PMID: 35429481. ↩︎
3. https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.23190 ↩︎
4. Isaacson SH et al., InfusON Study Group. Continuous, subcutaneous apomorphine infusion for Parkinson disease motor fluctuations: Results from the phase 3, long-term, open-label United States InfusON study. J Parkinsons Dis. 2025 Mar;15(2):361-373. doi: 10.1177/1877718X241310727. Epub 2025 Jan 29. PMID: 39973510. ↩︎
5. Chaudhuri KR et al., Levodopa Carbidopa Intestinal Gel in Advanced Parkinson’s Disease: DUOGLOBE Final 3-Year Results. J Parkinsons Dis. 2023;13(5):769-783. doi: 10.3233/JPD-225105. PMID: 37302039; PMCID: PMC10473130. ↩︎
6. Soileau MJ et al., Safety and efficacy of continuous subcutaneous foslevodopa-foscarbidopa in patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2022 Dec;21(12):1099-1109. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00400-8. Erratum in: Lancet Neurol. 2023 Mar;22(3):e5. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00048-0. PMID: 36402160. ↩︎
7. Pahwa R et al., Improvement in Motor Consistency and Stability with Foslevodopa/Foscarbidopa in Advanced Parkinson’s Disease: Post Hoc Analysis of Two Phase 3 Clinical Trials. Neurol Ther. 2025 Oct 4. doi: 10.1007/s40120-025-00827-6. Epub ahead of print. PMID: 41045349. ↩︎
8. Giladi N et al., ND0612 (levodopa/carbidopa for subcutaneous infusion) in patients with Parkinson’s disease and motor response fluctuations: A randomized, placebo-controlled phase 2 study. Parkinsonism Relat Disord. 2021 Oct;91:139-145. doi: 10.1016/j.parkreldis.2021.09.024. Epub 2021 Oct 1. PMID: 34619438. ↩︎
9. Ellenbogen ALe et al., BeyoND study group. Long-term, continuous, subcutaneous levodopa/carbidopa infusion with ND0612 in Parkinson’s disease: 3-year outcomes from the open-label BeyoND study. Parkinsonism Relat Disord. 2025 Mar;132:107293. doi: 10.1016/j.parkreldis.2025.107293. Epub 2025 Jan 16. PMID: 39884033. ↩︎