神經發言 Nervestalk

大家想到阿茲海默症，最常連結的是「失智症」。Dementia 這個詞源自拉丁文「de + mense」（離開理智、心智之意），意思是心智能力的喪失。它描述的是：大腦原本成熟之後，因為外力或發炎性分子等因素造成神經損傷，心智功能逐步凋零的狀況，我們稱為「失智症」。

在非常早期的文學與醫學記載中，其實就有對失智的描述。像《格列佛遊記》裡面的「老人國」，作者原以為年紀越大越有智慧，卻發現有人無法娛樂自己、無法維持記憶，像被剝奪了能力一般。七個人生階段的經典描述裡，也提到末期階段的人與外界感覺脫節、進食困難、視覺與腸胃等功能都退化，彷彿回到初生嬰兒的狀態。東方記載亦然，中醫典籍中對「呆病」有描述：患者寡言、注意力無法集中、像飢荒中的人那樣恍惚，這些其實都是早期對失智症的觀察。

所以失智症並不是單一疾病，而是一組症狀的組合（症候群），以漸進性的認知功能退化為主要臨床表現。既然認知功能會退化，我們就先釐清：認知功能「存在」在大腦。古人常說「用心思考」，但我們現在知道，心臟與大腦是不同器官，認知功能位於大腦。人類在演化中，腦容量與大腦皮質顯著增加，這是我們成為萬物之靈的重要關鍵；一旦皮質受損，就可能出現我們稱為「失智症」的認知障礙。

大腦各區域分工大略可言：額葉主導專注、組織與執行功能；頂葉關於視覺空間與感覺；顳葉內側與學習記憶密切相關；顳葉外側與語言相關。回到失智的分類，Dementia 是大框架，其中最常見的是阿茲海默症（AD）；此外還有血管性失智（如中風後）、路易氏體失智、額顳葉失智，以及發炎或感染造成的失智等。要做出正確診斷，我們需要病史、神經理學與神經心理檢查、實驗室數據、影像、必要時的病理與基因工具；這些工具近年來持續在進步。

診斷的趨勢，從「臨床診斷」走向「分子診斷」。臨床上，我們靠病史與理學檢查判斷哪個功能系統受損；分子診斷則結合生物標記（如腦脊髓液與血液）與影像，幫助分型與預後判斷。這兩個面向有時會「交錯」：例如典型我們以為阿茲海默症就是以類澱粉β蛋白（Aβ）為主，但有些以記憶退化為主的失智，主要病理卻是 TDP-43（例如 LATE：limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy），那就不該被歸為 AD。相反地，若 Aβ 的初始沉積點在影響視覺空間的區域，臨床上就會以視空間受損為主（例如 PCA：posterior cortical atrophy）。因此從臨床走向分子，我們必須重新理解疾病的定義與成因。

在大腦裡作祟的「壞分子」包含 Aβ、tau、TDP-43、α-synuclein 等。它們往往自特定區域開始累積，之後以類「prion-like」方式沿腦網路擴散，早期尚能區分源頭，但一旦瀰漫性擴散，就難再追溯起點。更麻煩的是，它們常常「混搭」共存；臨床上，我們要釐清哪一種病理是造成認知缺損的主因。

另外一個現實是：「共病病理」很常見。許多病人同時有 AD 與血管性病理，或 AD 與 TDP-43／α-synuclein 等混合。相同蛋白沉積在不同腦區，會表現不同臨床型；不同蛋白沉積在相同腦區，也可能表現相似臨床型。最後要靠分子學來釐清——這就是最新診斷準則的核心精神。

阿茲海默症是最常見的神經退化性疾病，與年齡高度相關。隨著高齡化，患者只會愈來愈多。最早的個案描述來自 Alzheimer 醫師報告的「Auguste D.」，她有明顯記憶障礙與定向力問題，這開啟了 AD 的醫學史。診斷準則從 1984 年的以臨床為主，到 2011 年 NIA-AA 將生物標記納入，再到 2018 年提出 AT(N) 架構，最後到 2024 年的更新：更清楚以「病理生物學」定義 AD（以 Aβ 與 tau 為核心），並把臨床嚴重度與功能影響分離來看。

簡述 2011→2018→2024 的要點：

• 2011 NIA-AA：將臨床分期（正常、MCI、失智）與生物標記連結。
• 2018 AT(N) 架構：A = 類澱粉（Aβ），T = tau，N = 神經退化；強調以生物標記建構「AD 生物學」。
• 2024 更新：更嚴謹地以生物學定義 AD 身分（看到 AD 核心病理即可定義），臨床表現與嚴重度另外分級；同時承認多重共病病理的常見性。

AT(N) 的精神很直觀：要稱作 AD，「A」與「T」最好都陽性；只有 A 陽性、T 陰性時可稱「AD 病理存在」但未達典型 AD；A 與 T 都陰性，就不屬於 AD 生物學。不過臨床上仍會看到 A+ 但主因其實是 TDP-43（例如 LATE）的案例，這提醒我們要整合判讀。

為什麼 2024 年需要「更生物學取向」？因為我們已經有「針對核心病理」的單株抗體治療。若要用，必須確認病人真的有 AD 的核心病理（Aβ 與／或 tau），這就需要可靠且可近用的生物標記——而近年血液生物標記的成熟，讓「抽血就能早期偵測」成為可能（例如 p-tau217、p-tau181、p-tau231 等）。

生物標記的大略時序可想成：Aβ（很早期）→ tau 病理擴散（p-tau 升高）→ 神經受損標記上升（如 NfL）→ 臨床症狀顯現。對無症狀者，Aβ 與 p-tau 可以幫忙早期偵測；對有症狀者，則可用來確認是否屬 AD 生物學、並估計進展風險。需要強調的是：「能偵測」與「該不該篩檢」不同——沒有症狀的大規模篩檢目前仍非建議作法，較合理的定位是「疑似個案的早期診斷」。嚴重度評估分兩類：一是「生理分期」（影像、體液）看病理與神經退化程度；二是「臨床分期」（認知受損是否影響日常生活功能）。

治療方面，傳統以膽鹼酯酶抑制劑與 NMDA 受體拮抗劑（如 donepezil、rivastigmine、memantine）改善症狀；近年重點在「疾病修飾」：抗 Aβ 單株抗體。核心概念：及早「結合並清除」Aβ，以期減緩後續 tau 神經毒性與神經退化。在小鼠模型得到支持後，臨床陸續也開始開花結果。

目前臨床上最重要的兩個藥物：

• Lecanemab（商品名 Leqembi）：每 2 週一次靜脈注射，主要標的是可溶性 Aβ 原纖維等聚體，並能降低斑塊；已取得完整核可。
• Donanemab（商品名 Kisunla）：每 4 週一次，主要標的成熟斑塊上的變性 Aβ（p3 型），清除較快，且達到「斑塊清除」目標後可考慮停藥（試驗採用 Centiloid 門檻，如基線 ≥37 CL 納入、清到 <20–24 CL 視為「清除」）。

療效評估常用 CDR-SB 等臨床量表；影像上以 Aβ-PET（Centiloid 定量）確認清除。整體來說，兩者都能達到顯著的 Aβ 清除，臨床上是「延緩惡化」而非逆轉，約可爭取數個月至半年的進展時間。

安全性重點是 ARIA（amyloid-related imaging abnormalities），分為 ARIA-E（腦水腫）與 ARIA-H（微出血／表淺鐵沈著）。機轉可理解為：血管周圍 Aβ 清除期間，血腦屏障暫時脆弱會導致出血或水腫風險增加。臨床上需規劃 MRI 監測時程與風險溝通。APOE ε4 同型合子風險最高，但「不是絕對禁忌」——是需要謹慎評估與告知風險，而非一律不能用。

實務面：在考慮單抗前，必須確認「確有 AD 生物學」（Aβ 陽性，通常以 PET 或 CSF／血液 p-tau 證實），並排除明顯的出血風險（多發性微出血、皮質表淺鐵沉著等）。費用是另一個現實考量（自費時總額可近百萬台幣／年，加上多次影像與標記檢測），這需要與病人及家屬充分討論效益與負擔。

預防與風險調控依舊關鍵。約有 40–50% 的失智風險來自可調整因子：教育、聽力／視力矯治、血壓血糖血脂、運動、社交、睡眠、戒菸、體重控制、憂鬱篩檢與治療等。越早介入，對整體風險越有幫助。定期篩檢、及早評估、早期治療，是目前阿茲海默症照護的核心目標。

最後的 take-home message：
阿茲海默症是以認知功能退化為表現、以 Aβ 與 tau 為核心病理的神經退化性疾病。診斷正從臨床走向分子，需要「生物標記＋影像」共同確認；治療也從純粹對症支持，前進到「疾病修飾」的單株抗體。及早辨識、精準分型、嚴謹監測安全性，加上積極的生活型態管理，就是我們當下能做、也最該做的事。