偏頭痛與其共病症

重新定義偏頭痛與共病症的關係

長期以來，臨床神經學習慣將偏頭痛視為一種「大腦疾病」。然而，對於患者而言，他們的體驗更像是一種「全身性的失調」。這種觀點的轉變，促使我們必須超越單純的頭痛症狀，重新審視偏頭痛與其眾多共病症之間的複雜關係。過去，我們常將這些共病症視為頭痛額外的診斷，但倘若這些共病症才是主角，我們所探討的核心內容又會不太一樣了。

這次的演講我們會基於最新的證據，深入探討偏頭痛與多種共病症之間潛在的共享病理生理學機制。我們的目標是整理這些看似無關的疾病如何透過共同的分子路徑、生理功能失調及遺傳背景相互連結。本文將依序討論偏頭痛在神經、代謝、心血管、消化、免疫及睡眠系統中的共病現象，並探討其與精神心理及慢性疼痛的深刻關聯。透過理解這些潛在的共享機制，我們不僅能更全面地掌握偏頭痛的本質，更能為發展個人化的預防與治療策略奠定堅實的基礎。

神經系統共病症：中風

在偏頭痛眾多的神經系統共病症中，中風無疑是最受關注且研究最為深入的議題。偏頭痛與中風皆為涉及血管功能的神經疾病，探討兩者之間的共同機制，對於臨床上評估偏頭痛患者的心血管風險，並制定相應的預防策略，具有無可取代的重要性。相較於一般人群，偏頭痛患者發生缺血性中風的風險顯著增加了 1.7 至 2.6 倍，而發生出血性中風的風險也增加了 1.57 倍。

潛在的病生理學機制：

皮質擴散性抑制 (Cortical Spreading Depression, CSD)
CSD 是偏頭痛預兆的生理基礎，同時也在腦缺血事件中扮演關鍵角色。兩者的核心差異在於能量的恢復能力。在偏頭痛預兆中，CSD 表現為「Spreading depression」伴隨「Spreading hyperemia」，神經元在經歷短暫的去極化後，能量供應能夠迅速恢復，維持細胞穩定。在缺血模型（如偏頭痛性中風）中，CSD 則表現為「Spreading depression」伴隨「Spreading ischemia」，由於能量供應無法恢復，持續的去極化最終可能導致細胞死亡。
內皮細胞功能障礙 (Endothelial Dysfunction, ED)
內皮細胞是維持血管健康的核心。其功能障礙主要包含兩方面：血管反應性受損（影響血管舒張與收縮的平衡）與內皮活化（趨向發炎與血栓形成）。研究一致發現，無論是在偏頭痛發作期還是間歇期，作為強力血管收縮劑的內皮素-1 (ET-1) 水平均有升高趨勢，這表示偏頭痛患者可能長期處於一種血管功能不穩定的狀態，從而增加了血管事件的風險。
降鈣素基因相關胜肽 (CGRP)
CGRP 在偏頭痛的病理機制中扮演核心角色，這點無庸置疑。然而，其在缺血事件中的角色則更為複雜，可能扮演雙重角色。一方面，CGRP 可能影響血腦屏障的通透性；另一方面，它也可能因其血管舒張與抗發炎特性而具有潛在的神經保護作用。然而，目前的臨床數據顯示，急性中風患者入院時的血漿 CGRP 水平，與梗塞體積或 90 天後的臨床預後之間，並未觀察到明確的關聯。
遺傳學
遺傳因素也被認為在偏頭痛與中風的共病中扮演一定角色，特定基因的變異可能同時增加個體對這兩種疾病的易感性。

為了將這些風險因子轉化為臨床可用的評估工具，研究人員開發了 MARS+ 風險評分量表，旨在預測偏頭痛患者的長期缺血性中風風險。根據此量表，總分 ≥ 5 分的患者被歸類為高風險組，其發生缺血性中風的風險是低風險組的 4.0 倍 (Hazard Ratio)。

甲狀腺疾病

甲狀腺素在調節全身能量代謝中扮演著中樞角色。鑑於偏頭痛被部分學者視為一種「大腦能量缺乏」或氧化壓力失衡的狀態，我們可以想像甲狀腺功能與偏頭痛之間應存在某種關聯。流行病學研究顯示，偏頭痛與甲狀腺功能異常顯著相關，有偏頭痛者甲狀腺亢進的風險增加 1.8 倍，另外在甲狀腺功能低下的風險則會增加 1.41 至 5.80 倍。

潛在機制包括：

TSH 受體於大腦的表現
組織學證據顯示，甲狀腺促素 (TSH) 的受體不僅存在於甲狀腺，也直接表現於大腦的神經元細胞中。這意味著甲狀腺信號系統能夠直接調控大腦功能，而非僅僅透過周邊代謝間接影響。
遺傳路徑分析
一項針對偏頭痛相關組織（包括視覺皮質）的基因研究發現，與「甲狀腺促素釋放激素受體信號路徑」相關的基因突變顯著富集，為兩者在遺傳層面的連結提供了直接證據。
降鈣素 (Calcitonin) 的作用
降鈣素與 CGRP 同屬降鈣素肽家族，結構與功能相似。研究發現，甲狀腺功能低下的女性血漿降鈣素水平較低。更重要的是，大鼠實驗表明，降鈣素能夠透過調節感覺神經元上鈉離子通道的表現，來影響疼痛閾值，這可能是甲狀腺功能影響疼痛感知的直接機制之一。
孟德爾隨機化分析
為了釐清因果方向，利用遺傳變異作為工具變量的 GSMR 分析指出，遺傳學證據支持偏頭痛是導致甲狀腺功能低下 (Hypothyroidism, HPO) 的一個因果風險因子，而反向的因果關係則證據不足。

補充甲狀腺素是否能減輕偏頭痛？

一項針對合併次臨床甲狀腺功能低下與偏頭痛患者的統合分析研究，試圖回答這個問題。結果顯示，在接受甲狀腺素補充治療後，患者的偏頭痛失能評估量表 (MIDAS) 評分從 23.4 分顯著下降至 6.3 分 (p=0.026)。然而，當綜合所有研究進行隨機效應模型分析時，整體的治療效果並未達到統計學上的顯著差異，這表明其療效可能僅限於特定族群，需要更大規模的研究來確認。

維生素D缺乏

維生素D不僅是維持骨骼健康的關鍵營養素，更是一種重要的神經營養素，在大腦發育、神經傳導物質合成及免疫調節中扮演多重角色。因此，其缺乏可能透過多種途徑破壞神經系統的穩定性與發炎狀態，從而與偏頭痛的發生建立聯繫。數據顯示，血清 25-羥基維生素D [25(OH)D] 的水平與偏頭痛風險呈負相關：每增加 5 ng/mL，偏頭痛的發生機率便降低 22%。

以下是目前可能的機轉：

神經致敏化
感覺受體的持續刺激可能導致周邊及中樞神經系統的致敏化。
發炎介質增加
促進促炎介質（如 C-反應蛋白 CRP、前列腺素E2 PGE2）的產生。
氧化壓力調節失衡
影響粒線體功能與耗氧率，導致氧化壓力增加。
鎂離子吸收減少
維生素D不足會降低腸道對鎂的吸收，導致鎂水平下降。低鎂狀態會增加一氧化氮合成酶 (NOS) 的活性，進而增加一氧化氮 (NO) 的產生與血管舒張。
神經傳導物質失衡
可能導致血清素和多巴胺水平下降、褪黑激素水平下降，但同時使 CGRP 水平上升。

補充維生素D是否能降低偏頭痛頻率？

統合分析的結果為此提供了肯定的答案。森林圖分析顯示，與對照組相比，補充維生素D能顯著降低每月頭痛發作次數。然而，其確切機制仍待釐清。一項研究發現，儘管補充維生素D能改善偏頭痛，但患者血清 CGRP 濃度的變化與 25(OH)D 濃度的變化之間並無顯著相關性，暗示其療效可能是透過非 CGRP 依賴的路徑達成的。

開放性卵圓孔 (PFO)

開放性卵圓孔 (Patent Foramen Ovale, PFO) 是一種常見的心臟先天性結構異常，指在心房中隔上殘留的一個小通道。在正常情況下，這個通道的功能無關緊要，但在特定情況下（如咳嗽或用力時），它會導致靜脈系統的血液繞過肺部過濾，直接進入動脈循環，形成「右向左分流」。這個分流現象被認為是觸發偏頭痛，特別是有預兆偏頭痛 (Migraine with Aura, MwA) 的關鍵病生理學機轉。數據顯示，有預兆偏頭痛患者合併 PFO 的風險是常人的 3.2 至 3.7 倍。一項研究進一步量化了分流的嚴重程度，發現有預兆偏頭痛 (MA+) 患者的Paradoxical microbubble計數顯著高於無偏頭痛的對照組，這暗示分流的嚴重度可能與偏頭痛的發生直接相關。

關於 PFO 如何引起偏頭痛，目前主要有三個假說機制：

低氧血症 (Hypoxia)
少量未經氧合的靜脈血進入動脈循環，可能導致大腦皮質產生輕微的缺氧狀態，進而觸發 CSD 或其他神經事件。
微小栓子 (Micro-emboli)
靜脈系統中自然形成的微小血栓或空氣栓子，因繞過肺部的過濾功能而直接進入腦部動脈循環，對腦血管造成微小刺激，觸發偏頭痛。
血管活性胺 (Vasoactive monoamines)
諸如血清素等在腸道產生並通常在肺部被代謝的血管活性物質，透過 PFO 分流直接進入腦循環。這些物質濃度的異常波動，可能觸發三叉神經血管系統的活化。

關閉 PFO 是否能改善偏頭痛症狀？

觀察性研究的圖表數據顯示，在接受 PFO 關閉手術後，患者的偏頭痛發作頻率和VAS 疼痛評分均出現顯著下降 (p<0.001)。另外一項代謝體學研究發現，PFO 關閉術後，患者體內血清素 (5-HT) 的分解產物顯著增加（表現為 5-HIAA/5-HT 比值上升，p=0.011）。這項發現強烈暗示，PFO 關閉可能是藉由恢復肺部對血清素的正常代謝，減少其在腦循環中的異常堆積，從而達到緩解偏頭痛的效果。

胃潰瘍與腸道菌群

「腦腸軸」(Brain-Gut Axis) 是理解偏頭痛與消化系統共病症的核心概念。大腦與腸道之間存在著一個複雜的雙向通訊網絡，涉及神經、內分泌和免疫等多重途徑。任何一方的功能失調，都可能透過這個軸線影響另一方的健康狀態。

消化性潰瘍 (PUD) 與腸躁症 (IBS)

流行病學數據顯示，偏頭痛患者合併消化性潰瘍 (PUD) 的風險增加了 1.9 至 2.8 倍，而合併腸躁症 (IBS) 的風險則增加了 2.18 倍。

對於 PUD，儘管過去曾有假說認為幽門螺旋桿菌 (H. pylori) 感染可能是兩者之間的連結，但目前的研究證據傾向於認為這種關聯可能僅為偶然。然而，發炎反應作為一個貫穿兩種疾病的核心病理過程，仍然是值得深入研究的潛在共同機制。
對於 IBS，其與偏頭痛的關聯可以透過「腦腸軸」的雙向溝通機制得到很好的解釋：
- 神經途徑：腸道可透過迷走神經的末梢直接向大腦傳遞信號。
- 內分泌與免疫途徑：腸道菌群產生的神經傳導物質、細胞激素等分子，可作為間接信號進入血液循環，影響大腦功能。
- 中樞調控： 反向地，中樞神經系統（大腦）可透過調控交感/副交感神經系統及釋放神經內分泌因子，來調節腸道的蠕動、分泌和敏感性。

腸道與口腔微生物菌群的角色

近年來，微生物體學的發展為理解腦腸軸提供了新的視角。

口腔微生物
一項研究發現，偏頭痛患者的口腔微生物群中，具有硝酸鹽、亞硝酸鹽和一氧化氮還原能力的微生物豐度顯著更高。這暗示著口腔菌群可能透過影響體內一氧化氮 (NO) 的生成，進而調節血管舒張，成為偏頭痛的觸發因素之一。
腸道微生物
糞便微生物分析顯示，偏頭痛患者與健康對照組相比，在特定菌種的豐度上存在顯著差異，例如 Faecalibacterium 和 Clostridium 屬的某些菌種。更深入的功能分析 (Gut Brain Modules) 指出，兩組在與神經活性物質代謝相關的途徑上存在顯著差異，例如 GABA 合成和色胺酸降解途徑。然而，值得注意的是，不同研究對於菌群在門 (Phylum) 層級的變化（如厚壁菌門、擬桿菌門）結論尚不一致，這反映了該領域研究的高度複雜性。

補充益生菌是否能緩解偏頭痛？

一些初步的臨床試驗看起來似乎有些微的效果，但後續仍需更嚴謹的研究來進行證實。

作者 (年份)	介入措施	主要結果
Xie et al. (2019)	益生菌 (B. infantis, L. acidophilus 等)	顯著減少止痛藥使用量，MIDAS 評分下降。
Ghavami et al. (2021a)	合生元 (Synbiotic)	12 週後偏頭痛指數 (頻率 x 嚴重度) 顯著下降。
Ghavami et al. (2021b)	合生元 (Synbiotic)	12 週後每月偏頭痛頻率和止痛藥使用量顯著減少。

過敏性疾病

偏頭痛與過敏性疾病，如氣喘和異位性皮膚炎，存在顯著的共病現象。其背後存在的免疫學基礎，特別是肥大細胞 (Mast Cell)、組織胺 (Histamine) 以及神經胜肽 (如 CGRP) 之間複雜的交互作用被認為是可能的共同致病機轉。流行病學數據顯示，偏頭痛患者合併氣喘的風險增加了 1.47 倍，合併異位性皮膚炎的風險則增加了 1.32 至 1.37 倍。

其潛在的共同機制可能包含：

組織胺 (Histamine)
組織胺是一種廣為人知的頭痛觸發物質。研究發現，偏頭痛患者的血漿和腦脊液中，組織胺的前驅物——組胺酸 (Histidine) 水平均顯著較高。中樞神經系統中存在多種組織胺受體，其中 H1R、H2R 和 H3R 在下視丘等與疼痛調節相關的腦區高度表現，為組織胺介導頭痛提供了受體基礎。
肥大細胞 (Mast Cell)
肥大細胞是過敏反應中的核心效應細胞。當過敏原與其表面的 IgE 抗體結合時，會觸發其脫顆粒，釋放出包括組織胺、細胞激素、白三烯在内的大量發炎介質。動物實驗提供了一個直接的連結：在動物模型中，化學物質誘導的腦膜肥大細胞Degranulation後，能夠直接激活三叉神經的末梢，使其神經放電頻率顯著增加。重要的是，此效應可以被肥大細胞穩定劑 (SCG) 或偏頭痛特異性藥物曲坦類 (Sumatriptan) 所阻斷，證實了這條通路在偏頭痛病理中的重要性。
CGRP 的免疫調節作用
CGRP 不僅是一種調節血管舒張的神經胜肽，更是一種「免疫神經胜肽」。一項針對氣喘患者的研究發現，當他們吸入過敏觸發物後，其鼻腔灌洗液中的 CGRP 水平顯著升高。這表明 CGRP 在過敏性發炎反應中也扮演著積極角色，成為連結神經系統與免疫系統的關鍵分子。

睡眠障礙

睡眠與疼痛調節系統之間存在著緊密且雙向的關係。一方面，疼痛會干擾睡眠；另一方面，睡眠障礙會顯著降低個體的疼痛閾值，使之更容易感受到疼痛。此外，近年來的研究顯示：睡眠在大腦廢物清除系統，又稱為腦淋巴系統 (Glymphatic System)，的運作中扮演著至關重要的角色。數據顯示，偏頭痛與睡眠障礙的關聯極為密切，其合併失眠的風險增加了 1.79 至 3.0 倍，合併不寧腿症候群 (Restless Legs Syndrome, RLS) 的風險則增加了 1.40 倍。兩者之間的關聯可能源於以下機制：

下視丘「開關」功能失調
下視丘在調節睡眠-清醒週期中扮演著類似「flip-flop switch」的角色。血清素和多巴胺等神經傳導物質系統的失調，既能導致異常的覺醒狀態（失眠），又能直接影響痛覺的調控通路，從而增加偏頭痛的易感性。特別是，源自下視丘的 A11 多巴胺系統功能障礙，被認為是不寧腿症候群 (RLS) 的核心機制。
睡眠剝奪與疼痛閾值
研究證實，持續性的睡眠中斷或碎片化會顯著降低疼痛閾值，並可能直接致敏三叉神經血管系統，使其對正常的生理刺激反應過度，從而觸發偏頭痛。
腦淋巴系統 (Glymphatic System) 功能受損
腦淋巴系統是近年發現的大腦廢物清除機制，它在睡眠期間最為活躍，負責清除大腦在代謝過程中產生的毒性廢物。腦脊液沿著動脈周圍的空間流入腦組織，與組織間液交換，並將代謝廢物（如β-澱粉樣蛋白）沿著靜脈周圍的空間帶走。睡眠品質差會嚴重損害此系統的清除效率，導致潛在的毒性代謝物在大腦中累積，這被認為是觸發偏頭痛的可能機制之一。

新型失眠藥物能否治療偏頭痛？

食慾素 (Orexin) 是維持清醒狀態的關鍵神經肽，因此食慾素受體拮抗劑 (Dual Orexin Receptor Antagonists, DORAs) 已成為治療失眠的新型藥物。由於其作用於中樞神經系統，我們自然也會好奇它是否能用於治療偏頭痛。動物實驗數據顯示，DORAs 確實能夠減弱三叉神經的痛覺傳遞活動。然而，一項針對 Filorexant 的臨床試驗結果卻不盡人意。數據顯示，與安慰劑相比，該藥物在減少每月偏頭痛天數這一主要終點上，未能達到統計學上的顯著差異。

疼痛與精神心理共病症

慢性疼痛症候群（如纖維肌痛症）和精神疾病（如憂鬱症、焦慮症）是偏頭痛最常見、也最影響患者生活品質的共病。這些共病的關聯性極強，數據顯示偏頭痛患者合併纖維肌痛症 (Fibromyalgia, FM) 的風險增加了 4.86 倍，與慢性疲勞症候群 (CFS) 高度重疊，合併憂鬱症的風險增加了 2.0 至 2.5 倍，而合併焦慮症的風險也增加了 1.9 至 2.3 倍。

這些共病的機轉，在於多個關鍵腦區（如前額葉皮質、杏仁核、下視丘）內的神經傳導物質系統失衡，尤其是多巴胺、血清素、正腎上腺素等系統的異常，參與了情緒調節和疼痛感知的反應。

CGRP 與 PACAP 在憂鬱症共病中的角色

近年來，研究焦點集中在 CGRP 和垂體腺苷酸環化酶激活肽 (PACAP) 這兩種與偏頭痛密切相關的神經肽上。它們不僅在三叉神經系統中作用，也在下視丘等調節情緒和應激反應的腦區中扮演重要角色。目前的證據包括：

在憂鬱症的動物模型中，可以觀察到 CGRP 和 PACAP 系統的改變。
在重度憂鬱症 (Major Depressive Disorder, MDD) 患者中，血漿 CGRP 水平與疾病的嚴重程度呈正相關。
臨床試驗的次要分析發現，針對 CGRP 或其受體的單株抗體藥物，在治療偏頭痛的同時，也能改善患者的憂鬱症狀。

從共病到精準預防與治療

對偏頭痛共病的理解，需要利用更先進的工具，如遺傳學、新興生物標記物以及預防醫學，來解開這個複雜的疾病關聯。

遺傳學圖譜與因果推斷

孟德爾隨機化 (Mendelian Randomization) 研究利用基因變異作為工具，為判斷共病之間的因果方向提供了強有力的證據，幫助我們區分因果關係與單純的相關性：

憂鬱症： 大量遺傳學證據支持重度憂鬱症 (MDD) 是偏頭痛的一個因果風險因子 (MDD → Migraine)。換言之，遺傳上易患憂鬱症的人，其發生偏頭痛的風險也更高。然而，反向因果關係（即偏頭痛導致憂鬱症）的證據則相對薄弱。
中風/心血管疾病： 目前的遺傳學證據不支持偏頭痛對整體中風風險存在因果效應。更有趣的是，部分研究甚至提示，遺傳上的偏頭痛易感性可能對特定類型的中風（如大動脈粥樣硬化性中風）具有輕微的保護作用。

微小核糖核酸 (miRNA) 的潛力

微小核糖核酸 (miRNA) 是一類非編碼蛋白質的小分子 RNA，它們透過抑制訊號RNA (mRNA) 的翻譯來調節蛋白質的合成，從而在各種細胞過程中扮演關鍵的調控角色，而其發現者甚至也榮獲 2024 年諾貝爾生理學或醫學獎，因此，miRNA 已成為尋找疾病生物標記物和治療靶點的新興領域。

在偏頭痛研究中，已發現多個 miRNA 的表達水平與疾病狀態或發作活動相關，例如 miR-183、let-7e 等。
特別值得注意的是，與內皮細胞功能密切相關的 miR-155 和 miR-126 在偏頭痛患者中均呈表達上調，這為偏頭痛的血管功能障礙假說提供了新的分子證據。
以 miR-25 為例，它不僅被發現在偏頭痛中表達異常，還被證實具有抑制細胞凋亡和調節免疫反應等多重功能，使其成為一個極具潛力的未來治療目標。

從共存到預防

理解共病的最終目標是為了實現早期預防。一項研究的結果顯示，預先存在的精神心理障礙 (RR=2.63)、過敏性疾病 (RR=1.53) 和睡眠障礙 (RR=1.89) 都是未來新發偏頭痛的顯著預測因子。這意味著，積極篩查和管理這些共病，可能是預防偏頭痛的有效策略。

同時，在現有治療藥物的臨床試驗中，我們也觀察到了一些針對共病症狀的「額外益處」。

CGRP 相關藥物	對共病症的潛在益處 (次要觀察結果)
Fremanezumab	在 UNITE 隨機對照試驗中，觀察到憂鬱症狀 (HDRS-17 評分) 的改善。
Galcanezumab	在 CONQUER 研究中，觀察到輕度憂鬱狀態的改善，但焦慮狀態無變化。
Erenumab	在 REFORM 研究中，觀察到焦慮、憂鬱和睡眠不佳症狀的改善。
Rimegepant	在一項二期試驗中，顯示出對非便秘型腸躁症 (IBS) 的潛在改善效果。

結論

本文系統性地探討了偏頭痛與神經、代謝、心血管、消化、免疫、睡眠及精神心理等多個系統的共病症，並剖析了其背後潛在的共同機制。基於這些複雜的關係，我們可以提出更具針對性的臨床策略：

對於存在雙向影響的共病（如睡眠障礙），治療的目標應是「中斷惡性循環」。
對於存在單向因果的共病，若其為「因」（如憂鬱症），我們應積極「預防偏頭痛」的發生；若其為「果」（如甲狀腺功能低下），我們則需要在治療偏頭痛的同時「同時治療」其後果。

展望未來，我們正邁向一個被稱為「偏頭痛體學 (Migrainomics)」的新時代。這需要我們整合來自遺傳學、表觀遺傳學、蛋白質體學、代謝體學及微生物體學等多面向的數據，構建一個全面的疾病模型。

神經發言 Nervestalk