對於許多帕金森氏症患者而言，主要治療藥物Levodopa剛開始使用時能顯著改善運動功能。然而，隨著病程進展，不少患者會面臨「藥效漸退 (wearing-off)」的狀態，也就是在下次服藥前，藥效就已消退，導致症狀再次浮現，嚴重影響生活品質。這週參加了一場研討會，聚焦新型藥物：Safinamide的介紹。本文除了簡介藥物的作用以外，也提供日韓研究的重要成果，但不會針對臨床Clinical Trial做過多著墨。雖然Safinamide從這幾篇文章看起來的確是後起之秀，但也別忘記，較早的Rasagiline在目前仍可以作為第一線使用，而Safinamide則是作為Add-On therapy，因此臨床上的抉擇仍須依靠患者的臨床狀態進行評估。
Safinamide
Safinamide 目前歸類為「單胺氧化酶 B (MAO-B) 抑制劑」類型的藥物，它被發現能透過雙重作用機制來發揮療效：
- 多巴胺作用 (Dopaminergic effect)：
Safinamide為一種高選擇性、可逆的MAO-Bi，能減少腦中多巴胺的分解，藉以延長了外源性L-dopa的有效時間，直接改善「OFF」的運動症狀，穩定患者的運動功能。 - 非多巴胺作用 (Non-dopaminergic effect)：
除了對多巴胺系統的影響外，Safinamide 還能調節因神經退化而過度釋放的穀氨酸鹽 (glutamate)。而Anti-glutamatergic effect被認為可能對改善運動併發症（如異動症）及非運動症狀有潛在好處。
與其他常見的 MAO-B 抑制劑相比，Safinamide 在藥理特性上存在差異：
- Safinamide更專一在MAO-B的抑制上，比例為Safinamide 1000: Salagiline 127 : Rasagiline 103。
- 可逆性：Safinamide 對 MAO-B 的抑制是可逆的，而 selegiline 與 rasagiline 則是不可逆的。
- 作用機制：Safinamide 具備雙重作用機制（Dopamine + Glutamate）其他藥物僅有多巴胺作用。
亞洲的兩大研究：韓國KEEP和J-SILVER
KEEP 研究
韓國 KEEP 研究的主旨在挑戰：不增加左多巴劑量下評估Safinamide 的附加療效。此設計的目的在觀察：當我改善了Off Time時間，是否有機會不要加速患者產生Dyskinesia的情形。
研究設計（點擊打開）
- 族群：韓國巴金森氏症患者（n = 199），每日「OFF」時間 ≥ 1.5 小時，且每日服用左多巴 ≥ 3 次。
- 藥物：接受 Safinamide 作為附加治療，起始劑量為 50 mg/day，兩週後增加至 100 mg/day，總治療週期為 18 週。在整個研究期間，嚴格禁止增加患者原有的左多巴及多巴胺促效劑的劑量。
研究設計（細節）
在 18 週的治療後，即使沒有增加左多巴的劑量，研究的主要終點仍達到了統計學上的顯著改善：每日「OFF」時間 (小時)顯著降低（-1.3 ± 2.4，p < 0.001）且PDQ-39 生活品質指數亦有顯著改善（-2.7 ± 10.3，p < 0.001)。
其他臨床效益（點擊打開）
- 運動症狀與併發症：運動功能評估 (MDS-UPDRS Part 3) 與運動併發症評估 (MDS-UPDRS Part 4) 的分數均顯著下降 (
p<0.001)，顯示運動症狀與相關併發症獲得改善。 - 無異動症的「ON」時間：每日無異動症的「ON」時間平均顯著增加了 1.2 小時 (
p<0.001)。 - 非運動症狀 (疼痛)：KPPS (King’s PD Pain Scale) 總分顯著改善，尤其是在與藥效波動最直接相關的「藥效波動相關疼痛」項目上，改善幅度最為顯著 (
p=0.002)。
J-SILVER研究
J-SILVER 研究收錄一群僅接受左多巴單一治療、處於Wearing-Off早期，且多數為高齡的日本患者。其平均年齡為 74.5 歲，其中66.7% 的患者 ≥ 75 歲。出現Wearing-Off的平均時間為 1.2 年，屬於早期階段。
研究設計（點擊打開）
- 族群：日本巴金森氏症患者 (
n=24)，僅接受L-dopa單一治療並已出現Wearing-Off的現象。 - 藥物：Safinamide 作為附加治療，起始劑量為 50 mg，醫師可根據臨床判斷增至 100 mg，觀察期為 18 週。
運動功能評估 (MDS-UPDRS Part III) 總分顯著下降了 -7.0，且在bradykinesia、僵硬 rigidity和中軸症狀 (axial symptoms) 等項目上均有顯著改善。
其他臨床效益（點擊打開）
- 運動併發症評估 (MDS-UPDRS Part IV) 總分顯著下降了 -2.4 (
p=0.007) - 生活品質評估 (PDQ-39) 指數顯著改善了 -5.3 (
p=0.012)，特別是在行動能力、情緒健康和身體不適等面向。 - 非運動症狀中，NRS 疼痛總分顯著降低
-3.8（p=0.015)，在「OFF期間疼痛」和「夜間疼痛」特別顯著。 - 每日無異動症的「ON」時間平均增加了 1.55 小時，但未達到統計學顯著性。
綜合分析
在合併分析J-SILVER和KEEP後，Safinamide 作為L-dopa單一治療後的附加藥物，在 18 週時展現的臨床效益也十分明確。
詳細研究結果（點擊打開）
- 運動症狀 (MDS-UPDRS Part III): 平均改善 -2.8 分 (
p=0.043)。 - 運動併發症 (MDS-UPDRS Part IV): 平均改善 -1.3 分 (
p=0.004)。 - 每日「OFF」時間: 平均減少 -1.2 小時 (
p=0.041)。 - 生活品質 (PDQ-39 Summary Index): 平均改善 -2.2 分（
p=0.094） - 高齡患者（≥75 歲）的次族群組分析中，Safinamide在PDQ-39 生活品質（p = 0.039）、MDS-UPDRS Part III（p = 0.029）及MDS-UPDRS Part IV（p = 0.025）皆有顯著改善。
結論
1. 早期附加藥物的選擇
過去的許多帕金森氏症的試驗，患者往往已在使用多種藥物，治療方案相對複雜。但上述的兩項亞洲研究皆收錄了一群用藥相對單純的患者。日本的 J-SILVER 研究，其研究族群僅接受「左旋多巴單一療法 (levodopa monotherapy)」、且正處於藥效漸退早期的患者。而綜合分析也特地從 KEEP 研究中納入了背景相似的子群組共同驗證。研究結果顯示，在這些用藥還相對單純的患者身上，附加使用 Safinamide 能有效改善症狀。
2. 75歲以上的族群效果更好
新藥對於高齡族群的療效與安全性，一直是醫學界關注的焦點，尤其在巴金森這類神經退化性疾病，其好發族群也是高齡族群。日本的 J-SILVER 研究受試者平均年齡高達 74.5 歲，其中更有三分之二 (66.7%) 的患者年齡在 75 歲（含）以上，這使得研究結果對真實世界中的高齡患者極具參考價值。
3. 有助於改善非運動症狀
巴金森氏症的影響遠不止於顫抖或行動遲緩，非運動症狀如疼痛、情緒低落等常常也讓患者難以忍受。這兩項研究的價值在於，它們不僅僅評估了運動功能的改善，更深入探討了藥物對患者整體生活品質與特定非運動症狀的影響。
4. 無需增加L-dopa劑量
治療巴金森氏症時常面臨一個兩難：雖然增加L-dopa的劑量可以改善Wearing-Off，但這樣做卻容易增加「異動症 (dyskinesia)」的長期風險。該藥物被認為能夠在不增加L-dopa的情形下即可有效控制症狀。
研究限制
兩項研究均採用單臂設計，缺乏安慰劑對照組，因此結果的解釋需要進一步證實。兩項研究樣本數相對較小，特別是 J-SILVER 研究，這限制了統計檢定力。此外，18 週的觀察期僅能評估藥物的短期療效與安全性，其長期效益仍有待驗證。最後，評估「OFF」時間主要依賴患者填寫的日誌，因此主觀記錄可能存在回憶偏誤或記錄不準確的問題。
參考資料
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Oh E, Cheon SM, Cho JW, Sung YH, Kim JS, Shin HW, Kim JM, Park MY, Kwon DY, Ma H 2nd, Park JH, Koh SB, Choi SM, Park J, Lee PH, Ahn TB, Kim SJ, Lyoo CH, Lee HW, Kim J, Lee Y, Baik JS. Efficacy and safety of safinamide in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations without levodopa dosage escalation over 18 weeks: KEEP study. J Neural Transm (Vienna). 2025 Mar;132(3):431-441. doi: 10.1007/s00702-024-02851-6. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39540934; PMCID: PMC11870872.
Nishikawa N, Hatano T, Nishioka K, Ueno SI, Saiki S, Nakamura R, Yoritaka A, Ogawa T, Shimo Y, Sako W, Shimura H, Furukawa Y, Kamei T, Ishida T, Hattori N; J-SILVER study group. Safinamide as adjunctive therapy to levodopa monotherapy for patients with Parkinson’s disease with wearing-off: The Japanese observational J-SILVER study. J Neurol Sci. 2024 Jun 15;461:123051. doi: 10.1016/j.jns.2024.123051. Epub 2024 May 17. PMID: 38788287.
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