神經發言 Nervestalk

A lecture note from the speech from

Professor Huw Morris (UCL, UK)

在當代神經科學中，Tau 蛋白病變（Tauopathies）不是一個單一臨床診斷，而是一個展現極高臨床與病理異質性的光譜。除了我們熟知的典型漸進性核上麻痺（PSP-RS）、PSP-P 以及伴隨純粹步態凍結的 PSP-PGF 外，全球各地的不同族群的特殊症狀也暗示環境因子和遺傳背景也大幅參與其中。例如：關島的帕金森氏症—失智症複合體（PDC）、日本紀伊半島（Kii）的ALS/PDC（Muro disease），以及瓜地洛普島¹（Guadeloupe）的非典型帕金森症，都讓這個疾病變得更加複雜。在亞洲，巴金森的研究亦指出東南亞族群展現出較高的 PSP 傾向，而阿什肯納茲猶太人則與路易氏體病（LBD）有更強的關聯。也因此，講者認為在台灣，GBA1 基因突變是一項評估病程時不可忽視的核心指標。

關於神經退化的起始點，Sy 於2011年發表的研究為「環境因子」提供了強力的實證支持。該研究明確指出，感染誘發的發炎反應會顯著加劇 Tau 蛋白的生成，而且透過轉殖基因小鼠的模型，研究團隊觀察到病毒感染後會引發全身性免疫反應，進而活化中樞神經系統內的微膠細胞（Microglia），並釋放大量的促炎細胞激素。這些因子會進一步活化特定的蛋白激酶（如 GSK-3β），導致 Tau 蛋白發生異常磷酸化（因此利用加入最近很夯的鋰鹽，抑制GSK-3β可以減少Tau磷酸話），並加速其在神經元內的聚集。這項發現不僅解釋了臨床上患者在重感冒或嚴重感染後症狀往往急轉直下的現象，也將「感染」被視為 Tau 蛋白病變中關鍵的助燃劑。

若感染是啟動因子，那麼長期的慢性發炎則可能是病程惡化的主因。Langworth-Green 於2023年的Review article強調慢性發炎對 Tau 蛋白病變的重要性。這是因為發炎反應不僅會破壞BBB的物理屏障，讓周邊免疫細胞進入腦部，更會改變微環境，促進 Tau 蛋白以Prion-like的方式在神經網路間進行擴散（Seeding and Spreading）。目前英國 Queen Square 團隊正主導一項名為 Prospect-CPC 的大型前瞻性研究，透過對臨床數據與生物樣本的精確分析，試圖建立一套預測模型，釐清患者體內的發炎標記（Inflammatory markers）與病程進展的關係。

在遺傳學方面，Singleton 與 Hardy 提出的「多形性風險位點（Pleomorphic risk loci）」假說，徹底改變了我們對神經退化疾病遺傳架構的認知。有關複雜人類疾病病因學的主流理論有兩個，分別是：「常見疾病，常見變異」（common disease, common variant, CDCV）假說與「多重罕見變異」（multiple rare variant, MRV）假說。隨著全基因組關聯分析（GWAS）與次世代定序的出現，他們驗證了這些觀點其實並非互斥的假說，甚至MRV 與 CDCV 可能同時存在於相同的基因位點。他們將這些位點就稱為多形性風險位點。套用在退化性疾病上，這個假說認為，許多臨床上看似截然不同的疾病（如 PD、PSP、AD），可能共享一套共通的遺傳架構。特定的基因變異並非直接導致某種疾病，而是透過增加致病蛋白（如 Tau 或 alpha-synuclein）的基礎表現量，來提升整體神經退化的風險。這一想法與目前的 GP2 全球計畫相似。也就是透過分子檢測與亞型分類，找出哪一項基因會決定蛋白過度產生，並以此作為未來精準控制退化性疾病的目標。

那麼，為何 Tau 蛋白會選擇性攻擊特定腦區？Majounie 的研究深入分析了不同腦區與疾病狀態下 Tau 異構體（Isoform）的表現差異。Tau 蛋白主要分為 3R 與 4R 兩種異構體。研究證實，這兩者的Alternative splicing在不同疾病中扮演核心角色。研究發現，與腦橋、小腦及額葉皮質相比，蒼白球具有最高的 4R-tau 表現量。此外，4R-tau 的表現量也被證實與 MAPT 基因的 H1 及 H1c 單倍型（haplotypes） 相關。由於不同腦區對這些異構體的表現比例與易感性存在顯著差異，因此就直接決定了臨床症狀的異質性。

現在對於退化性疾病的認知已經大幅增加，也因此建立腦庫也是勢在必行。腦庫（Brain Banks）帶給我們最震撼的啟發在於這些退化性疾病「共病理」（co-pathology）的廣泛性。科學家們發現只有單一蛋白致病的案例實屬少數。數據顯示，約有 10% 的 PSP 患者與高達 30% 的 CBS 患者，其 alpha-synuclein SAA 檢測呈現陽性，這意味著 Tau 蛋白與alpha-synuclein 常在大腦中一同對腦部進行攻擊。這也讓鑑別診斷產生巨大挑戰，尤其當帕金森氏症（PD）患者伴隨嚴重的自主神經失調，其表現將會與MSA極度相似，這也導致早期診斷的困難。

今天的演講其實與臨床上觀察的不謀而合，從最早期我還在學校學習的，由臨床症狀出發的診斷，發展到我當住院醫師時的分子診斷（Synucleinopathy, Tauopathy），現在發現「大家本是一家人」（可能有某個開關掌握生死命脈）。

其實我們一直在精準醫療與通用醫療之間不斷擺盪啊。

1. 此處採用Google翻譯的地名

參考資料

Sy M, et al., Am J Pathol. 2011 Jun;178(6):2811-22. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.02.012. Epub 2011 Apr 30. PMID: 21531375; PMCID: PMC3124234.

Langworth-Green C, et al., Lancet Neurol. 2023 May;22(5):430-442. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00038-8. PMID: 37059510.

Singleton A, et al., Hum Mol Genet. 2011 Oct 15;20(R2):R158-62. doi: 10.1093/hmg/ddr358. Epub 2011 Aug 29. PMID: 21875901; PMCID: PMC3179380.

Majounie E, et al., Neurobiol Aging. 2013 Jul;34(7):1922.e7-1922.e12. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.017. Epub 2013 Feb 19. PMID: 23428180; PMCID: PMC3642280.