急性梗塞性腦中風的臨床試驗在最近大幅進展，而有關alteplase的臨床試驗更是代表了我們在急性缺血性腦中風的臨床上有更多武器可以應付不同的臨床狀況。雖然仿單、健保、臨床指引、各醫院層級的應用各有不同，但了解 alteplase（tPA）在靜脈溶栓（IVT）的演進角色是非常重要的。剛好最近也有學生有提問相關問題，就趁有空把它整理一下。以下只列出臨床上較常被提及，或有實證影響臨床治療方案的臨床試驗，若有疏漏一些重要的研究，歡迎隨時告知補充。
1. 確立 3 小時黃金治療窗口
NINDS (1995，美國多中心)
目的：在中風發作 3 小時內，給予標準劑量(0.9 mg/Kg) 靜脈 tPA的療效與安全性。
結果：Positive。儘管症狀性腦內出血（sICH）的風險有所增加，但接受 tPA 治療的病患在 90 天時，達到失能程度極輕微或無失能（mRS 0–1）的機率提高了 33%。
影響：美國食品藥物管理局（FDA）批准 alteplase 的臨床使用。
2. 延長治療窗口（4.5～9小時）
ECASS III (2008 ，歐洲多國)
目的：中風發作後3 至 4.5 小時的時間窗口給予tPA的療效與安全性。
結果：Positive。與安慰劑組相比，alteplase 組在 90 天時達到良好功能預後（mRS 0–1）的比例顯著增加，且安全性在可控範圍內。
影響：改變國際治療指引，正式將標準溶栓時間窗口從 3 小時延長至 4.5 小時。
EXTEND (2019，澳洲、紐西蘭、芬蘭、台灣)
目的：利用灌流影像（CT 或 MRI）篩選仍有缺血半影帶（penumbra）的病患
- 急性缺血性中風且發作時間在 4.5–9 小時內
- 醒來時就有症狀之中風（發作時間未知，但距睡眠中點 <9 小時）
結果：Positive。經影像證實，存在perfusion mismatch者，在接受 alteplase 治療後，其 90 天的功能預後顯著優於安慰劑組。
影響：將腦中風的治療從time dependent，轉變為以進階影像為主的tissue dependent。
備註：需使用RAPID 軟體 + CTP/ MRP評估mismatch存在，必須同時滿足以下三個條件，才定義為具有「可挽救的Penumbra」：Ischemic Core \le 70 mL、Mismatch Ratio： > 1.2、Mismatch Volume：> 10 mL。（Core = 由 CTP 上的 rCBF < 30% 或 MRI 上的 DWI 異常區域計算；Hypoperfusion = T max > 6 secs的區域）
其中兩項Negative studies但常被提到的：ECASS & ATLANTIS
ECASS I & II (1995/ 1998，歐洲多國)
目的：將靜脈溶栓的治療時間窗口延長至中風發作後 6 小時。
結果：兩項研究皆為Negative，且ECASS I 使用了較高的劑量（1.1 mg/Kg），導致高出血率。
ATLANTIS (Parts A & B, 1999/2000，美國)
目的：評估在6小時內使用標準劑量 alteplase 的療效（後續縮減至 3–5 小時）
- 在發作後 3–5 小時內（Part B）或 0–6 小時內（Part A）開始治療
結果：Negative，且增加了症狀性腦內出血（sICH）的風險
3. 再延長治療時間窗（4.5～24小時或時間未明）
HOPE (2025，多國家聯合)
目的：發作後4.5 至 24 小時的晚時間窗內，利用灌流影像識別存在Penumbra的「前循環」中風病患，評估給予標準劑量 alteplase 的安全性與療效。
結果：Positive。與EXTEND的邏輯類似，但將時間拉長到 24 小時。
備註：需使用CTP/ MRP評估mismatch存在，必須同時滿足以下三個條件，才定義為具有「可挽救的Penumbra」：Ischemic Core \le 70 mL、Mismatch Ratio： >= 1.2、Mismatch Volume：>= 10 mL。（Core = 由 CTP 上的 rCBF < 30% 或 MRI 上的 DWI 異常區域計算；Hypoperfusion = T max > 6 secs的區域）
EXPECTS (2025，國際多中心)
目的：發作後4.5 至 24 小時的晚時間窗內，針對「後循環」（posterior circulation）中風，且早期 CT 無大範圍變化、未計畫進行EVT的病患，給予alteplase 的療效。
結果：Positive。alteplase 顯著提升了病患 90 天的功能獨立率（89.6% vs 72.6%）。由於後腦循環在構造上天然具有較低的出血風險，因此這項試驗在篩選病患時，並不需要嚴格依賴進階灌流影像。
WAKE-UP (2018，歐洲多國)
目的：對醒來才發現中風症狀（發作時間未知）的病患，若有MRI mismatch，是否能從治療中獲益。
結果：Positive。顯著較佳的 90 天功能預後，且並未增加死亡率。
備註：Mismatch = DWI（+）& FLAIR（不明顯或看不到）
4. 其他相關議題
劑量最佳化選擇
ENCHANTED (2016，全球多國)
目的：評估在發作 4.5 小時內，給予較低劑量的 alteplase（0.6 mg/Kg v. 0.9 mg/Kg)
結果：不確定，無法證實non-inferiority。但顯著降低了症狀性腦內出血（sICH）的發生率。
除非有特定的臨床考量，否則全球指引仍優先建議選用標準劑量。
針對輕微或非失能性中風
非失能性的輕微中風
PRISMS (2018，美國)
目的：發作 3 小時內、表現為非失能性（nondisabling）之輕微急性缺血性中風（NIHSS 0–5）的病患，給予標準 alteplase 治療是否比給予阿斯匹靈（aspirin）更有益。
結果：Negative（註：收案過慢提前終止）。但現有數據看起來並未改善功能預後，反而增加了症狀性腦內出血（sICH）的風險。
ARAMIS (2023，中國)
目的：對於發作 4.5 小時內、表現為非失能性輕微急性缺血性中風的病患，使用雙重抗血小板藥物治療（DAPT：保栓通 Clopidogrel + 阿斯匹靈 Aspirin）在療效上是否不劣於靜脈 alteplase。
- 急性缺血性中風且發作在 4.5 小時內；NIHSS 評分 \le 5 分且其中個別項目均小於等於 1 分（即不具備致殘性症狀，如偏盲、失語等）
結果：Positive。DAPT 在效果方面成功達到了非劣效性，並且顯著減少了出血併發症以及早期神經功能惡化（END）的發生。
神經發言 Nervestalk 