神經發言 Nervestalk

談到神經退化性疾病的危險因子，我們通常會想到受教育的時間長短，或是毒物、空氣污染等等。不過，今天這場演講的講者把焦點放在「大腦過度興奮」這個現象¹，特別是利用目前許多最新的研究，與我們分享：阿茲海默症如何與腦部過度活化有關，以及新的治療如何重新建立新的腦部功能。

從「癲癇」到「神經退化性疾病」

關於「腦中類澱粉」的研究其實最初並不是從阿茲海默症開始，而是從「癲癇」出發的。早在 1892 年，兩位病理學家 Paul Blocq 和 Gheorghe Marinescu就在癲癇患者的腦部發現了「老年斑」（Senile plaques），當時雖然沒辦法把神經退化性疾病和連在一起，但這代表癲癇患者的腦部在早期就已經發生了一些分子病理上的變化。在之後的動物實驗中，研究者進一步發現類澱粉蛋白其實會引發大腦的過度興奮，在動物腦中離類澱粉斑塊越近的地方，越容易測到類似癲癇的異常放電（Epileptiform Discharge），這就會產生一個惡性循環（feed-forward cycle）：類澱粉蛋白會讓大腦過度興奮，而大腦過度興奮又會產生更多的異常蛋白（e.g., Tau）。在後續的動物模型或人類研究中也發現，遺傳型的阿茲海默症患者，癲癇通常是最早出現的臨床症狀之一（約有50-60%會出現共病症）。

對臨床而言，更重要的地方在於兩者之間會有加乘效果。如果有癲癇又同時患有阿茲海默症，患者認知退化的速度會比單純只有阿茲海默症的人快上數倍。通常這些人會一定會出現典型那種全身抽搐的癲癇，而可能僅以「亞臨床異常放電」來表現。所謂的「亞臨床癲癇樣活動」（Subclinical Epileptiform Activity，簡稱 SEA），是指在沒有臨床癲癇發作病史的患者身上，透過腦電圖（EEG）所偵測到的陣發性腦電波異常（例如棘波與尖波）。這項生理特徵在阿茲海默症（AD）患者中尤為常見。研究數據顯示，健康對照組的 SEA 發生率約為 25%，而在阿茲海默症患者中則高達 54%，兩者具有顯著的統計學差異。此外，SEA 的盛行率與失智症的嚴重程度息息相關；隨著阿茲海默症病程的惡化，SEA 的發生率會從極輕度時的 16.7%，逐步攀升至輕度（19.8%）、中度（23.4%），並在重度階段達到 33.3%^2,3 。在發生特徵上，SEA 的出現具有高度的規律性。在空間分佈方面，異常棘波最常發生於大腦的顳葉區域，特別是「左側顳葉」最為常見，其次才是雙側顳葉、左側額顳葉以及右側顳葉等部位。就時間分佈而言，這些異常放電極少出現在患者清醒或處於快速動眼期（REM）時，反而高度集中於非快速動眼期（NREM）睡眠的第二與第三階段（深層睡眠期）。

只要腦中有這種異常放電，就算沒有真的發病產生癲癇，認知功能退化的速度還是會快上將近一到兩倍。一項為期三年，透過 ACE 認知測驗或 CASI 測驗等方法進行長期追蹤的研究證實，腦部帶有 SEA 的阿茲海默症患者，其記憶力與整體認知功能的退化速度，明顯快於未出現 SEA 的患者²。其中，異常放電的特定特徵更是預測病情進展的關鍵指標：當患者腦部棘波發生的「頻率越高」，或是放電位置正好在「左側顳葉」時，其記憶衰退與認知退化的速度將會是最快的。該研究同時也指出這些無症狀的異常放電往往需要透過長時間或睡眠期間的監測才能被準確捕捉，並且是預測疾病惡化的重要生物標記⁴。然而，不只在阿茲海默症，包含帕金森氏症、路易氏體失智症等其他神經退化疾病裡，都有非常高比例的異常放電。

過度興奮的解釋

大腦的正常運作高度仰賴神經興奮與抑制機制之間的微妙平衡，而阿茲海默症患者大腦之所以會出現病理性的過度興奮，正是源於生理平衡遭到了破壞⁵。在神經傳導物質層面，大腦中負責傳遞興奮訊號的麩胺酸（Glutamate）與負責抑制訊號的 GABA 之間失去了原有的動態平衡。與此同時，大腦中膽鹼與腎上腺素系統的病理變化，也共同加強了神經網路過度活化的發展。其次，這種失衡也牽涉到離子通道層面；舉例來說，如果大腦中的電壓依賴型 NaV 1.6 通道出現了過度表現，但負責抑制訊號的 GABA 中間神經元上的 NaV 1.1 通道卻顯著減少，這無疑削弱了大腦的煞車機制。最後，在宏觀的網路層面，阿茲海默症在學理上被視為一種「失連症候群」（Disconnection syndrome）⁶。在疾病發展的早期，大腦不僅會出現突觸傳導功能的障礙與結構退化，負責高階認知功能的伽馬（gamma）振盪也會遭到破壞，最終導致大腦整體的神經網路失去同步性，無法協調運作⁷。

解決方法：非侵入性腦部刺激技術

就腦部過度活化這件事來說，雖然我們似乎有一些抗癲癇藥物，但目前不會用來治療沒有臨床症狀的異常放電。而清除類澱粉蛋白的新藥雖然能減緩退化，卻沒辦法讓病程完全停下來。這幾年快速發展的非藥物治療——「非侵入性腦部刺激術」就顯得非常重要。

非侵入性腦部刺激能否見效，取決於「刺激模式」與「目標位置」：我們必須要精準對應不同大腦網路（如額頂葉網路、預設模式網路）進行刺激，以達到能精準改善特定的認知功能（如記憶、注意力、語言）與情緒⁸。當然，目前的技術中，已經發展的經顱直流電刺激（tDCS）⁹、交流電刺激（tACS）¹⁰，以及新興的伽瑪頻率（Gamma）刺激¹¹都有被拿來嘗試用做治療方案。這些技術最初在健康受試者身上就已證實能顯著提升工作記憶與學習能力，如今在阿茲海默症患者身上也展現了認知改善的潛力。

在這裡，可能大家會認為在「過度興奮」的腦部採取「刺激術」聽起來是一件很弔詭的事情。講者自己也說：「 Then I looked up in the literature what do they say about this, and I have to tell you that really not too much」因此當我問AI該如何解釋的時候，他給我的比喻就是：「病患的大腦原本充滿了雜亂無章的異常放電，就像是吵雜的噪音。我們透過電流刺激，並不是要讓噪音變得更大聲，而是像一位指揮家一樣，把這些雜亂的訊號重組成有規律、有節奏的腦波同步運作。」聽起來也是滿合情合理的。

Pathological hyperexcitability	Physiological synchrony
Excess firing	Coordinated firing
Epileptiform activity	Functional oscillations
Network noise	Network communication
Cognitive impairment	Cognitive enhancement

Content derived and remade from the speech slides from the speaker.

其實，把這整件事情從「刺激」轉向「調節」解釋，就說得通了。前面提到，其實整個大腦有很多元件一起工作。我們改變的是目標神經元的「極化（polarization）」狀態，但作用部位可能是這些神經元的樹突、細胞本體或軸突末梢，因此產生的效果也會有所不同。另外，神經膠質細胞（glial cells）和血管內皮細胞（endothelial cells）同樣參與了這個過程。所以，講者強調：「在進行刺激時，我們必須將整個系統視為一個整體來看待，不能只看神經元。」最後，當整個失連（disconnecting）的網路被調節以後（也就是病理性網路轉換為生理性網路），整體結果是可以增強神經可塑性（Plasticity）、加強神經振盪（Oscillation）至有益的頻率，以及修復大腦各區的連結性（Connectivity），那麼我們就能夠透過這些介入方法改善患者的認知功能。至於最佳刺激位置和參數怎麼調節，講者說留給以後的人煩惱 :)。

總結

大腦因為興奮與抑制失衡而產生的過度興奮，加速神經退化和認知衰退的重要推手。而透過非侵入性腦波刺激，來幫大腦將破壞性的「病理性過度興奮」，轉換成了對認知有幫助的「生理性同步化」是未來具有潛力的新療法。

迷之音：用心臟科的想法，心律不整可以吃藥或放電擊器電乖，那如果失智可以用電擊電乖，這算一種「腦律不整」嗎？

1. Busche MA, Konnerth A. Neuronal hyperactivity–A key defect in Alzheimer’s disease? Bioessays. 2015 Jun;37(6):624-32. doi: 10.1002/bies.201500004. Epub 2015 Mar 14. PMID: 25773221. ↩︎
2. Horvath AA, Papp A, Zsuffa J, Szucs A, Luckl J, Radai F, Nagy F, Hidasi Z, Csukly G, Barcs G, Kamondi A. Subclinical epileptiform activity accelerates the progression of Alzheimer’s disease: A long-term EEG study. Clin Neurophysiol. 2021 Aug;132(8):1982-1989. doi: 10.1016/j.clinph.2021.03.050. Epub 2021 May 8. PMID: 34034963. ↩︎
3. Yeh WC, Hsu CY, Li KY, Chien CF, Huang LC, Yang YH. Association between Subclinical Epileptiform Discharge and the Severity of Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease: A Longitudinal Cohort Study. J Alzheimers Dis. 2022;90(1):305-312. doi: 10.3233/JAD-220567. PMID: 36120783. ↩︎
4. Nous A, Seynaeve L, Feys O, Wens V, De Tiège X, Van Mierlo P, Baroumand AG, Nieboer K, Allemeersch GJ, Mangelschots S, Michiels V, van der Zee J, Van Broeckhoven C, Ribbens A, Houbrechts R, De Witte S, Wittens MMJ, Bjerke M, Vanlersberghe C, Ceyssens S, Nagels G, Smolders I, Engelborghs S. Subclinical epileptiform activity in the Alzheimer continuum: association with disease, cognition and detection method. Alzheimers Res Ther. 2024 Jan 23;16(1):19. doi: 10.1186/s13195-023-01373-9. PMID: 38263073; PMCID: PMC10804650. ↩︎
5. Altuna M, Olmedo-Saura G, Carmona-Iragui M, Fortea J. Mechanisms Involved in Epileptogenesis in Alzheimer’s Disease and Their Therapeutic Implications. Int J Mol Sci. 2022 Apr 13;23(8):4307. doi: 10.3390/ijms23084307. PMID: 35457126; PMCID: PMC9030029. ↩︎
6. Delbeuck X, Van der Linden M, Collette F. Alzheimer’s disease as a disconnection syndrome? Neuropsychol Rev. 2003 Jun;13(2):79-92. doi: 10.1023/a:1023832305702. PMID: 12887040. ↩︎
7. 尤其是額葉與頂顳葉之間的功能性連接與同步性被破壞，導致大腦無法有效整合資訊。 ↩︎
8. Morya E, Monte-Silva K, Bikson M, Esmaeilpour Z, Biazoli CE Jr, Fonseca A, Bocci T, Farzan F, Chatterjee R, Hausdorff JM, da Silva Machado DG, Brunoni AR, Mezger E, Moscaleski LA, Pegado R, Sato JR, Caetano MS, Sá KN, Tanaka C, Li LM, Baptista AF, Okano AH. Beyond the target area: an integrative view of tDCS-induced motor cortex modulation in patients and athletes. J Neuroeng Rehabil. 2019 Nov 15;16(1):141. doi: 10.1186/s12984-019-0581-1. PMID: 31730494; PMCID: PMC6858746. ↩︎
9. 在直流電刺激技術中，陽極（anodal）直流電刺激會增強大腦皮質的興奮性，而陰極（cathodal）直流電刺激則會降低皮質的興奮性，而這主要牽涉到 GABAergic（GABA能，抑制性）與 glutamatergic（麩胺酸能，興奮性）的神經機制。“tDCS may improve cognition by restoring plasticity: reshapes pathological network activity, enhances synaptic plasticity and restores a more functional E/I balance” (from slide of the speaker). ↩︎
10. 通常使用不同頻率的正弦波節律來進行，現在也可以使用隨機噪音刺激（random noise stimulation）。tACS may improve cognition by restoring oscillatory synchrony and network communication: improves synchrony, improves signal-to-noise ratio, enhances memory-related oscillatory coupling. (from slide of the speaker) ↩︎
11. De Paolis ML, Paoletti I, Zaccone C, Capone F, D’Amelio M, Krashia P. Transcranial alternating current stimulation (tACS) at gamma frequency: an up-and-coming tool to modify the progression of Alzheimer’s Disease. Transl Neurodegener. 2024 Jun 27;13(1):33. doi: 10.1186/s40035-024-00423-y. PMID: 38926897; PMCID: PMC11210106. ↩︎