神經發言 Nervestalk

腦中風至今仍是全球成年人失能的主因。為了突破預防、評估與治療的瓶頸，臨床上亟需更精準的預測數據，這正是血液生物標記（Blood-Based Biomarkers）的價值所在。儘管檢測技術日益普及，但要將這些標記真正落實到臨床應用，仍需大量研究驗證，這也是這場由Prof. Mira Katen於EAN帶來的演講，深入探討的核心主題。

到院前的檢傷分類

對於急性中風，首要任務就是盡快區分這是「腦出血（ICH）」還是「缺血性中風（AIS）」。雖然我們目前在抵達醫院後，就能透過電腦斷層（CT）進行區分，但在偏鄉、救護車上，或是沒有電腦斷層的地方呢？這時，血液標記就派上用場了！

GFAP（膠質纖維酸性蛋白）

GFAP 來自大腦的星狀膠質細胞，他之所以可以用來分辨出血和梗塞性中風，主要與血管壁破壞的量有關。腦出血時： 血管破裂會瞬間破壞周圍腦組織，GFAP 會在極短時間內大量湧入血液中。缺血性中風時： 腦細胞是因為缺氧而逐漸壞死，血腦障壁破壞得比較慢，因此 GFAP 上升的速度要緩慢許多。利用這種「時間差」，我們就能在黃金窗口內區分這兩種中風。（如下圖）

在一篇2025年的文章¹中，研究者主要針對在症狀發作後 6 小時內入院的急性中風症狀患者進行分析。血液樣本是在患者的「到院前階段」採集，抵達醫院後再使用 i-STAT-Alinity 設備進行血漿 GFAP 測量（檢測耗時：15 分鐘）。判斷標準的黃金準則（Gold standard），則是依據最終診斷結果將患者歸類為腦出血、缺血性中風或Stroke Mimics。這篇文章有幾個重點：

• 腦出血患者（208 pg/mL）的 GFAP 濃度，顯著高於缺血性中風（30 pg/mL）與Stroke Mimics患者（48 pg/mL）。
• 區分腦出血與其他兩者的最佳 GFAP 切點（Cutoff point）為 55 pg/mL。
• 100% 排除腦出血：在出現中重度神經功能缺損（NIH 中風量表分數 > 6 分）的患者中，若 GFAP 數值 < 30 pg/mL，則可排除腦出血，陰性預測值（NPV）高達 100.0%。

因此這篇文章認為：針對有急性中風症狀的患者，在到院前階段採集血液樣本，並利用床邊檢測平台測量 GFAP，能以中至高度的陽性預測值（PPV）協助辨識出腦出血。

其實早在DETECT之前，還有另外一個Stroke-Chip Study²也是遵循類似的原則，但很可惜的是，這篇研究並沒有找到合適的生物標記。其中僅有NT-proBNP與 Endostatin（內皮抑制素）可能稍微有效果，但預測準確度也僅達到 80.6%。這可能是這篇研究找錯了目標（多半是全身性指標）也沒有明確的時間動力學（Kinetics），因此在黃金 6 小時內根本分不出來中風的類型。

診斷大血管阻塞（LVO）

針對大血管阻塞（LVO）的預測，情況則更為複雜。由於單一指標難以全面反映大血管阻塞的跡象，我們必須引入「多重標記組合（Multi-marker panels）」，協助救護人員在車上就能精準分流：到底該把病人送往一般中風病房，還是直奔醫學中心評估「動脈取栓術」？由原班人馬接續發表的延伸研究 DETECT LVO，正是為了解決這個問題。傳統實務上，我們常高度仰賴「臨床中風量表」來判斷患者是否為大血管阻塞；然而，腦出血的症狀往往與大血管阻塞極為相似。若僅憑量表分數高，就貿然將患者送往取栓中心，一旦實際情況是腦出血，反而會造成轉診體系的混亂與延誤。

DETECT LVO 試驗³就是利用「中風量表高分（懷疑是 LVO）」加上「GFAP 檢測為陰性（排除腦出血）」結合起來的特性，想要評估是否能真正篩選出大血管阻塞的病患。

這項回溯性研究建立在先前的 DETECT 試驗基礎上，在 258 名缺血性中風患者中，有 101 名確認為大血管阻塞（分佈為：內頸動脈 23.8%、中大腦動脈 64.4%、基底動脈 11.9%）。結果對於所有的臨床量表，只要結合 GFAP 的數據，診斷大血管阻塞的準確度（AUC，曲線下面積）全部出現了具備統計顯著意義（P < 0.001）的增加：

到院前臨床量表	量表準確度 (AUC)	結合 GFAP 後準確度 (AUC)
FAST-ED	0.859	0.899
RACE	0.845	0.892
3I-SS	0.788	0.865
EMSA	0.840	0.870
CPSS	0.827	0.862

也因此，過去單用量表時，大約會有 15% 到 20% 的誤判率（多半是因為把腦出血誤認為缺血性 LVO）。加上 GFAP 幫忙「排除腦出血」後，預測準確度逼近 0.9 的極高水準。這篇文獻最大的貢獻，在於它可能實現了到院前精準分流的精神。

關於這些結果，目前已經有公司加以商業化。這正是演講中提到的 ABCDx 流程所發展出的LVOCheck™。 LVOCheck™ 不僅僅是一個驗血晶片，而是一整套結合 AI 的診斷生態系。它著重在救護車上只需一滴血，10 分鐘內就能測出關鍵生物標記（如 GFAP、D-dimer、NT-proBNP 等）的濃度。雲端 AI 會將血液生物標記數據與患者的「臨床評估量表（如 RACE、FAST-ED 等）」結合運算，精準判斷是否為大血管阻塞。最後系統會直接將結果傳輸給醫院，讓救護車繞過一般醫院，直奔能進行「動脈取栓術」的中風中心。

預測大腦受損程度與預後

急救之後，臨床上家屬和我們也需要標記來幫忙評估後續狀況。其中有兩項生物標記（Copeptin 與 BD-Tau）在這方面提供非常大的助益。

壓力指數Copeptin（ COSMOS 試驗/ CoRisk評分）

Copeptin（和肽素） 是一種由下視丘分泌的神經內分泌標記。它反映人體在面對急性重大壓力（Acute Stressors）時的整體負擔。研究發現，Copeptin 是一個獨立預後預測指標。數據顯示，當濃度突破最高的第四區間（大於 21.8 pmol/L）時，代表患者的「壓力負荷」已經嚴重超載，其死亡率與不良預後（mRS 分數 3-6）的機率呈現非線性飆升。CoRisk 評分系統將 Copeptin 與傳統的 NIHSS 臨床量表、年齡等數據結合。這個模型在預測患者發病 3 個月後是否會面臨嚴重失能或死亡時，準確度（AUC）大幅提升至 0.819。

BD-Tau（ESCAPE-NEXT試驗）

前面Copeptin 比較著重在全身壓力嚴重度，而BD-Tau（腦源性 Tau 蛋白） 看的是大腦神經元的壓力反應。就如同心肌梗塞可以看肌鈣蛋白（Troponin），但腦中風一直缺乏類似的指標。

研究者⁴⁵從患者入院到第 7 天進行密集、連續的抽血（前 48 小時甚至每小時抽血），觀察 BD-Tau 的動態變化。研究者發現：入院時 BD-Tau 濃度越高的患者，初期腦損傷越嚴重；而它在發病後頭兩天的上升幅度，與腦梗塞體積擴大的軌跡相符。另外，在預測患者 90 天後的恢復狀況（以mRS評估）上，BD-Tau的預測表現甚至超越了NfL與我們先前討論過的 GFAP。

此外，研究者在一項測試神經保護劑 Nerinetide（作用於干擾突觸後密度蛋白 PSD-95）的大型第三期臨床試驗中發現一個重要現象⁶：儘管 Nerinetide 在整體的 90 天「mRS 臨床評分」上未能勝過安慰劑，但從分子層面來看，用藥組的 BD-Tau 上升幅度卻比安慰劑組大幅減少了 49%。這代表藥物在微觀層面上，確實達到了「保護細胞與減少神經元壞死」的效果，只不過這份細胞等級的保護作用，尚不足以撼動患者最終的臨床失能表現。

生物標記	作用原理與特色	臨床應用潛力
BD-Tau 腦源性 Tau 蛋白	類似心臟病的Troponin，發病幾小時內就會上升。	持續監控梗塞擴大、預測恢復預後。
Copeptin 和肽素	下視丘釋放的神經內分泌壓力標記	預測不良預後（> 21 pmol/L死亡率極高）。

心因性中風預防

血液標記在追查中風「病因」上也扮演著極為關鍵的角色。針對心臟血栓引起的心因性中風，有時即使臨床上還沒抓到「心房顫動（AFib）」的確切證據，血液標記卻早已能發出警訊。其中一項至關重要的標記就是 MR-proANP（Midregional pro-atrial natriuretic peptide，中段心房利鈉肽前體）。它不僅能有效預測心因性中風的風險，更能精準揪出患者未來被確診為心房顫動的機率！

MR-proANP的發現：NOMAS，Northern Manhattan Study

這是一項大型社區研究。研究團隊將目光鎖定了 MR-proANP，一種當心房承受壓力、開始擴張時就會釋放的標記。研究發現，整體在患者發生心因性中風的 10 年前，他們血液中的 MR-proANP 濃度就已經顯著升高。研究者認為，這可能是反映心臟結構脆弱度（Vulnerability）與血栓生成高風險的早期指標。

確立診斷：BIOSIGNAL 試驗

為了確認 MR-proANP 的應用能力，BIOSIGNAL 試驗（Biomarker Signature for Stroke Aetiology）收案了約 2,000 名急性中風患者。這項研究的核心目標，就是要測試這個標記能否幫助醫師揪出那些「心電圖還沒抓到，但其實有心房顫動」的隱藏病患。數據顯示：MR-proANP 預測「中風後新診斷出心房顫動」的勝算比（Odds Ratio）高達 35 倍！這項指標甚至比傳統利用心臟超音波去評估「左心房有沒有擴大」還要精準。 此外，該研究也為臨床應用制定了明確的數值切點：

• 低風險（< 92 pmol/L）： 一年內發生心房顫動的機率極低。
• 中高風險（> 92 pmol/L）： 強烈建議安排延長心電圖（Holter）進行密切監控。

是否能改變臨床處置 ：MOSES 試驗（進行中）

目前醫學界的常規照護（Standard of Care）仍然是必須有心房顫動的證據，我們才會開立抗凝血劑。但很多隱源性中風（Cryptogenic Stroke）患者，往往在等待心電圖抓到異常的期間，就發生了嚴重的二次中風。MOSES（MidregiOnal Proatrial Natriuretic Peptide to Guide SEcondary Stroke Prevention）試驗⁷正是想挑戰：既然 MR-proANP 這麼準，我們可不可以直接透過這個標記就給藥物，而不需要做心電圖？

這個研究針對不明原因中風、但 MR-proANP 數值極高的高風險患者，在發病 7 天內直接隨機分兩組。實驗組不等心電圖結果，直接投予口服抗凝血劑（DOAC），對照組（標準照護）則維持現狀，等抓到心房顫動才換藥。目前該試驗已收案超過 60%，也期待這個研究的最終結果究。（詳情可上ClinicalTrials.gov）

總結

Prof. Mira Katen的這場演講告訴我們，血液標記是新世代的診斷工具，除了需要了解各個標記的用途與限制外，靈活彈性、多重組合、配合臨床資訊，將給中風的診治一道新的曙光。這邊我用講者整理的一張表格作為總結，展現目前生物標記在中風診斷的用途與發展：

用途	細節
檢傷分類	GFAP 能快速區分腦出血與缺血性中風
大血管阻塞偵測	多重生物標記組合增加準確度
預後評估	BD-Tau 結合 NIHSS 可預測 90 天不良預後
心因性中風評估	MR-proANP 可判斷潛在心因性中風風險
治療指引	MOSES：測試MR-proANP 是否可用作給予抗凝血劑之篩選標準

參考資料：

1. Kalra LP et al., Rapid Diagnosis of Intracerebral Hemorrhage in Patients With Acute Stroke by Measuring Prehospital GFAP Levels on a Point-of-Care Device (DETECT). Neurology. 2025 Jul 22;105(2):e213823. doi: 10.1212/WNL.0000000000213823. Epub 2025 Jun 26. PMID: 40570271. ↩︎
2. Bustamante A et al., Blood Biomarkers for the Early Diagnosis of Stroke: The Stroke-Chip Study. Stroke. 2017 Sep;48(9):2419-2425. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017076. Epub 2017 Jul 17. PMID: 28716979. ↩︎
3. Kalra LP et al., Integrating GFAP Testing With Clinical Scores for Prehospital Large Vessel Occlusion Detection in Patients With Acute Stroke (DETECT LVO). Stroke. 2026 Apr;57(4):970-981. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.052349. Epub 2026 Jan 13. PMID: 41527817 ↩︎
4. Vlegels N et al., Brain-derived Tau for Monitoring Brain Injury in Acute Ischemic Stroke. medRxiv [Preprint]. 2023 Nov 19:2023.11.18.23298728. doi: 10.1101/2023.11.18.23298728. ↩︎
5. Vlegels N et al., Brain-derived tau for monitoring brain injury in acute ischemic stroke. Sci Transl Med. 2026 Jan 14;18(832):eadz1280. doi: 10.1126/scitranslmed.adz1280. Epub 2026 Jan 14. PMID: 41533774. ↩︎
6. Hill MD et al., Efficacy and safety of nerinetide in acute ischaemic stroke in patients undergoing endovascular thrombectomy without previous thrombolysis (ESCAPE-NEXT): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2025 Feb 15;405(10478):560-570. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00194-1. PMID: 39955119. ↩︎
7. Katan, M. (2023). MidregiOnal Proatrial Natriuretic Peptide to Guide SEcondary Stroke Prevention (MOSES). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT03961334. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03961334 ↩︎