最近門診出現了疑似脊髓性肌肉萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）的治療，在協助申請基因檢測及診治過程中，複習了一下該疾病的一些內容，順便將相關資源整理於此。
SMA是一種體染色體隱性遺傳的神經肌肉退化疾病。該疾病成因為位於染色體5q上的運動神經元存活基因1（SMN1）發生雙股缺失或致病性突變，導致運動神經元存活（SMN）蛋白表現不足。SMN蛋白的缺乏會引發脊髓與腦幹中α運動神經元持續退化，進而造成漸進式的肌肉無力與萎縮。患者體內通常會保留一至多個高度相似的SMN2基因，雖然SMN2基因在轉錄時易發生剪接變異，僅能產生少部分具備完整功能的SMN蛋白，但是當SMN1缺失時，SMN2就成為救火的角色。因此，SMN2基因的套數通常與疾病嚴重度呈反比：臨床上依據發病年齡與達到的最高運動發展里程碑，將SMA分為第0型至第4型。
疾病分類
SMA依據發病年齡和患者能達到的最高運動發展里程碑，傳統上分為第0型至第4型。這種分型方式雖然在有疾病修飾療法 (DMT) 後不再是絕對的預後指標，但仍是臨床上評估疾病嚴重度和自然病程的重要基礎。
第 0 型 (Type 0：極重度)
- 發病時間： 產前（胎兒期）。
- SMN2 基因套數： 通常只有 1 套。
- 運動里程碑： 幾乎從出生起就需要呼吸器支持。
- 若未接受治療，通常在出生後數週至數個月內因呼吸衰竭而死亡。
第 1 型 (Type 1：重度，又稱 Werdnig-Hoffmann disease)
- 發病時間： 出生後至 6 個月大以內，最常見的 SMA 類型（約佔60%）
- SMN2 基因套數： 通常為 1 至 2 套。
- 運動里程碑： 無法達到獨自坐立（Non-sitter）的里程碑。
- 若未接受治療，多數會在 2 歲以前因呼吸衰竭死亡。
第 2 型 (Type 2：中度，又稱 Dubowitz disease)
- 發病時間： 7 個月至 18 個月大之間。
- SMN2 基因套數： 通常為 2 至 3 套。
- 運動里程碑： 最高能達到獨自坐立（Sitter） 的能力，但無法獨立站立或行走。
- 多數患者能存活至成年，預期壽命主要取決於呼吸系統併發症的嚴重程度。
第 3 型 (Type 3：輕度，又稱 Kugelberg-Welander disease)
- 發病時間： 18 個月大之後至青春期前。
- SMN2 基因套數： 通常為 3 至 4 套。
- 運動里程碑： 達到獨立行走（Stander），但是在成年期可能需依賴輪椅。
- 他們的預期壽命通常與一般人無異。
第 4 型 (Type 4：成人型)
- 發病時間： 18 歲以後的成年期（通常在 20 或 30 歲之後）。
- SMN2 基因套數： 通常為 4 套或更多。
- 臨床表現與預後： 最罕見且最輕微的類型，終其一生都能保持獨立行走的能力。
- 預期壽命完全不受影響。
臨床診斷
SMA診斷主要仰賴基因檢測，包含SMN1基因的缺失或突變分析以及SMN2基因套數的定量評估，各項檢查的敘述與結果在報告時皆能及早確認診斷與擬定治療策略提供確切依據。SMA的基因檢測，核心目標在於確認SMN1基因是否發生缺失或突變，同時定量SMN2基因的套數，因為這對於判斷疾病嚴重度與選擇治療方案至關重要。以下是目前臨床與實驗室中常用的 SMA 基因檢測方式：
多重連接探針擴增技術 (MLPA)
MLPA 是目前公認的 SMA 基因檢驗標準技術（Gold Standard） 利用特異性探針同時針對 SMN1 與 SMN2 基因進行結合與擴增，能準確區分兩者高度相似的序列，並計算出基因的套數（Copy Number）。準確度高達 98% 以上，且再現性極高。但是該技術無法偵測出基因內部的微小單點突變（約佔 SMA 患者的 2% 至 5%）。若患者為一條染色體缺失、另一條發生點突變的「複合異合子突變」，MLPA 就無法直接檢驗出來。
聚合酶連鎖反應 (PCR)
傳統 PCR 過去常用於快速確認 SMN1 基因是否完全缺失，但無法準確定量。現今多定量即時 PCR (qPCR) 或微滴數位 PCR (ddPCR)可以解決相關問題。該技術的檢測速度快、自動化程度高且成本相對較低，目前廣泛應用於大規模的新生兒篩檢 (Newborn Screening)。若篩檢結果異常，通常會再以 MLPA 進行二次確認。
次世代定序 (NGS)
隨著基因體學發展，NGS 也逐漸應用於 SMA 的檢測，特別是全外顯子定序 (WES) 或全基因體定序 (WGS)。透過一次性掃描大量基因片段，尋找基因缺失或點突變，更可從數據中推算 SMN1 與 SMN2 的套數。對於懷疑同時帶有其他神經肌肉疾病基因變異的患者，能較全面性地掃描致病原因。
桑格定序 (Sanger Sequencing)
桑格定序是針對特定基因短片段進行精確核苷酸解碼的傳統技術，主要用於輔助 MLPA。當臨床上高度懷疑是 SMA 患者，但 MLPA 檢測結果顯示患者仍保有 1 套 SMN1 基因時，醫師會安排對 SMN1 基因的密碼區進行定序，精準找出 MLPA 無法察覺的「基因內單點突變 (Intragenic mutations)」。
各項檢測技術比較總結
| 檢測技術 | 主要檢測目標 | 優勢 | 臨床應用情境 |
|---|---|---|---|
| MLPA | SMN1 缺失診斷、SMN2 套數定量 | 臨床黃金標準 準確度與重現性高 | 臨床常規診斷 確診檢驗 |
| PCR (qPCR/ddPCR) | SMN1/SMN2 缺失與定量 | 速度快、成本低 | 新生兒篩檢 帶因者初篩 |
| 次世代定序 (NGS) | 大範圍基因篩檢、點突變 | 可同時檢測多種罕見疾病基因 | 症狀不典型 尋找複雜基因變異 |
| 桑格定序 (Sanger) | SMN1 內部點突變 | 點突變的準確度極高 | 輔助 MLPA 找出複合異合子點突變 |
肢體評估方式
世界衛生組織運動發展里程碑（WHO motor milestone）、費城兒童醫院神經肌肉疾病嬰兒測試（CHOP INTEND）、漢默史密斯嬰幼兒神經檢查第二部分（HINE section 2）主要與嬰幼兒評估相關，可以透過國際SMA評估手冊中尋找。因本篇主要著重在成人之照護，故省略該部分。
漢默史密斯功能性運動量表（HFMSE）
適用於能獨立坐但可能無法行走的SMA第二型與第三型患者，所需時間約為15至20分鐘。評估方法包含33個項目，涵蓋坐、翻身、爬行、站立等動作，滿分為66分，操作技巧為嚴格依照指導語指示患者完成動作，必要時可先由施測者示範，注意事項包含需密切觀察患者的疲勞程度，允許在測試過程中適度休息，避免肌肉過度勞累影響後續項目的表現。
上肢模組（RULM）
適用於廣泛的SMA患者，特別是針對無法行走且上肢功能受限的族群，所需時間約為10至20分鐘。其評估方法包含19個計分項目，涵蓋舉起沙包、推拉物品、硬幣拿取等日常上肢動作，滿分為37分，操作技巧為確保患者的坐姿穩定，手臂有適當的桌面支撐起始點，注意事項為測試時需嚴格觀察並避免患者利用軀幹代償或下肢借力來完成上肢動作。
動作功能量表（MFM32）
適用於6歲以上的各類神經肌肉疾病患者，所需時間較長，約為30至40分鐘。評估方法共有32個項目，分為站立與轉移、軸向與近端運動、遠端運動三個維度，滿分為96分，操作技巧為需具備平坦的測試場地與特定的運動墊，並由施測者按標準化手冊逐步執行，注意事項為此量表需由受過特定認證訓練的物理治療師執行，以減少施測者間的誤差，表單與計分軟體可於MFM官方網站找到。
六分鐘步行測試（6MWT）
專門適用於具備獨立行走能力的SMA患者，通常為第三型患者，測試本身需6分鐘，含準備時間約為10至15分鐘。評估方法為測量患者在平坦走廊上6分鐘內所能行走的總距離，操作技巧為施測者需使用標準化的用語，且在陪同考驗時不能走在患者前方或過快引導，注意事項為測試場地需有足夠長度（通常建議25或30公尺）的無障礙走廊，並在測試前後監測患者的心跳與血氧狀態。
相關的評估表單與操作方式，網路上有更詳細的整理內容，相關內容由台灣百健與社團法人臺灣物理治療學會及台灣脊髓肌肉萎縮症病友協會和物理治療師所進行合作之文獻資源。本網站與相關學會、物理治療師及台灣百健皆無相關合作或利益衝突，若有任何內容疑慮，請參照各網站之引用條約與資源。
>> 脊髓性肌肉萎縮症資源網、脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 運動功能評估施測示範影片
| 評估工具 | 適用族群 | 評估方法與滿分 |
|---|---|---|
| CHOP INTEND | 嬰兒、第一型SMA | 16項目，滿分64分 |
| HINE section 2 | 2至24個月大嬰幼兒 | 8個核心里程碑，滿分26分 |
| HFMSE | 能獨立坐之SMA第二、三型 | 33項目，滿分66分 |
| RULM | 上肢受限、無法行走之患者 | 19項目，滿分37分 |
| WHO motor milestone | 嬰幼兒 | 6大里程碑達標判定 |
| MFM32 | 6歲以上神經肌肉疾病患者 | 32項目，滿分96分 |
| 6MWT | 具備獨立行走能力之患者 | 測量6分鐘內行走總距離 |
目前治療選擇與適應症
針對SMA，目前僅有疾病修飾療法，旨在提升體內的SMN蛋白表現量；目前已有三款藥物獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准：
Nusinersen (Spinraza)
為一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，透過脊髓鞘內注射給藥。其作用機轉為修飾SMN2 pre-mRNA的剪接過程，促使外顯子7保留，藉此增加完整SMN蛋白的產量。FDA核准的適應症涵蓋所有年齡層的SMA兒童與成人患者。台灣健保目前規範Nusinersen適用於經基因確診的SMA患者。
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)
此為單次靜脈注射的基因替代療法，利用腺狀相關病毒載體（AAV9）將具有功能的SMN1基因導入細胞內，使其能自行製造SMN蛋白。FDA的適應症為針對2歲以下之SMA嬰幼兒患者。 TFDA核准適應症為2歲以下、經基因確診且SMN2為2或3套之患者。但現行健保給付條件更為嚴格，限定於「新生兒6個月內發病」的個案，且給藥前需排除AAV9抗體效價過高或有嚴重肝功能異常的情形。
Risdiplam (Evrysdi)
此為可口服的小分子SMN2剪接修飾劑，作用機轉同樣是增加SMN2 mRNA中外顯子7的包含率，並能穿透血腦屏障分布至全身。FDA已核准用於各年齡層的SMA兒童與成人患者。台灣健保目前規範Risdiplam的適應症為基因確診且SMN2為1到3套，或已出現症狀的SMA第一、二、三型患者。
TFDA適應症、台灣健保給付及療效：在台灣，衛生福利部食品藥物管理署（TFDA）與中央健康保險署針對這三款藥物均有明確的適應症與給付規範，詳情請見PDF檔案連結。
診斷及通報流程
以下就本人實務經驗與此次進行診治之流程進行相關表單整理如下，再次聲明本人與相關機構或是檢驗單位、藥商之間並無利益輸送之關係。相關內容如有更改以最新版本為主。
- 基因診斷：衛福部遺傳性及罕見疾病檢驗機構-基因檢驗類
- 基因診斷：柯滄銘婦產科－個案紀錄單、SMA 基因檢驗送檢須知
- 診斷補助：HPA 罕見疾病基因檢測補助（#64）、確診檢驗申請書
- 罕病通報：HPA個案報告單、送審資料表及審查基準表_B1-06_脊髓性肌肉萎縮症
- 用藥評估：脊髓性肌肉萎縮症資源網－肢體評估工具
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