神經發言 Nervestalk

中樞神經系統（CNS）藥物的研發長期以來面臨重重阻礙，大幅限縮了新藥問世的效率與產量。具體而言，研發人員必須克服以下三大挑戰：

• 生理機制複雜： 大腦結構與功能極度複雜，導致難以確認作用目標。
• 血腦屏障限制： 候選藥物需要具備跨越血腦屏障的能力。
• 時間與資金成本極度高昂： CNS 藥物的開發時程平均長達 10 至 17 年（比非 CNS 藥物多出 20%），且單一藥物的研發資金往往突破 20 億美元。另外，法規審查也是一道門檻。

面對這些嚴峻的考驗，「老藥新用」（Drug Repurposing）成為了一項極具潛力且能有效突破現狀的策略。在這個概念的推動下，GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonists）憑藉其已知的安全性與機制，正成為科學界備受矚目的理想候選目標藥物。

流行病學證據：糖尿病與神經疾病的關聯

從流行病學的角度來看，GLP-1 RA（Receptor Agonist）作為神經系統疾病的老藥新用候選者具有充分的數據支持。首先，糖尿病是引發中風的主要危險因子之一；過去研究指出，糖化血色素（HbA1c）數值越高，中風的發生風險亦隨之攀升，此現象被認為與高血糖引起的慢性發炎密切相關¹。此外，1990 年代中期的鹿特丹研究（Rotterdam study）證實，糖尿病患者罹患失智症的風險較常人高²。一項針對芬蘭人群追蹤長達 18 年的大型世代研究也同樣顯示，第 2 型糖尿病與巴金森氏症發病風險增加顯著相關³。由於糖尿病屬於可改變的危險因子（Modifiable Risk Factor），若能有效控制並減少相關暴露，將能大幅提升神經退化疾病的預防成效。

生物學證據：大腦的胰島素阻抗

在生物學機轉方面，糖尿病不僅會損害內皮細胞功能並影響腦血管，其對腦細胞的深遠影響更主要源於胰島素阻抗。在周邊系統中，高血糖及高胰島素血症會誘發慢性發炎；而在大腦內部，胰島素阻抗則會透過特定的分子訊號路徑，干擾神經元的能量代謝與突觸可塑性⁴。這些病理變化最終會嚴重削弱大腦應對潛在神經退化或急性神經損傷的防禦與修復能力。

藥理學證據：選擇 GLP-1 受體促效劑的優勢

在眾多現有藥物中，選擇 GLP-1 RA作為大腦保護研究標的具有堅實的藥理學基礎。首先，GLP-1 RA 本質上是一種內源性的神經胜肽，屬於人體自然分泌的物質，具有良好的生理相容性。其次，血腦屏障（BBB）的穿透力是神經系統用藥的關鍵；過去的藥物動力學研究顯示，Metformin ⁵和 TZDs ^6,7等藥物在穿透BBB的能力上不及 GLP-1 RA，這也是該類競爭藥物在神經保護臨床試驗中經常失敗或被迫終止的主因。最後，GLP-1 RA在臨床應用上的整體安全性相當高，過去在動物模型中觀察到的胰臟炎、胰臟癌與甲狀腺癌等嚴重不良反應，在後續的人體臨床試驗中並未獲得證實。綜合上述流行病學、生物學與藥理學的三大證據，充分說明了為何 GLP-1 RA能成為神經科學領域「老藥新用」的代表性藥物。

GLP-1 的生理作用與藥物開發

人體在進食後會迅速分泌 GLP-1 與 GIP 這兩種「腸泌素」（Incretins），其主要生理功能在於刺激胰島素分泌、延緩胃排空，並藉由降低食慾來提升飽足感。然而，這兩種天然胜肽皆極易被體內的DPP-4快速降解，短短數分鐘的半衰期使其無法直接作為臨床藥物使用。儘管 GIP 早在 1970 年代便被發現，但其在第 2 型糖尿病的活性表現遠不及 GLP-1，且具有促進脂肪堆積的疑慮。反觀 GLP-1，在藥理劑量下不僅能維持穩定的療效，也具備更優異的代謝優勢，因而成為後續藥物開發的主力。

1990 年，研究團隊從棲息於美國西南部的美洲毒蜥（Gila monster）毒液中，成功分離出一種名為 Exendin-4 的分子。⁸該分子與人類 GLP-1 胜肽具備高度結構同源性，但關鍵在於Exendin-4 能夠抵抗 DPP-4 的降解作用，使其半衰期從數分鐘延長至 2.4 小時左右。科學家隨即以 Exendin-4 的分子結構為基礎，成功開發出穩定且可供臨床使用的藥物。2005 年，首款基於此技術的藥物 Exenatide 正式獲准用於治療第 2 型糖尿病。

未來展望

目前已經有許多研究針對退化性神經病變進行相關藥物試驗，例如：阿茲海默症、巴金森氏症等等。在阿茲海默症的研究中，Liraglutide的第二期臨床試驗中發現， FDG-PET 掃描追蹤下能維持大腦的葡萄糖代謝。Semaglutide（商品名：Ozempic）目前正於兩項第三期臨床試驗（EVOKE 與 EVOKE+）中進行測試，不過初期的 EVOKE 試驗發現，藥物與安慰劑在延緩疾病進程上並未呈現顯著差異。在巴金森氏症的研究中，三種藥物（Exenatide 、Lixisenatide 、Liraglutide ）的第二期臨床試驗都指出，短效 GLP-1 RA能有效減緩患者的運動功能衰退。⁹ 除了上述的兩個疾病外，我也問了一下OpenEvidence，回應顯示中風、多發性硬化症（MS）、Huntington’s disease、ALS都有研究正在進行中，真可以說是遍地開花。這些神經保護效果，可能與多種機制的協同作用，包含減少神經發炎與微膠細胞的過度活化，並改善粒線體功能與大腦能量代謝有關。

至於新一代的 GLP-1/GIP 雙重受體促效劑是否有更好的效果呢？這個不知道。但是在未來，我們仍需進一步確認介入治療的最佳疾病階段，並規劃更長期的治療與臨床追蹤，才能確立其神經保護的最終定位。

1. Bradley SA, Spring KJ, Beran RG, Chatzis D, Killingsworth MC, Bhaskar SMM. Role of diabetes in stroke: recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 2022; 38(2):e3495. https://doi.org/10.1002/dmrr.3495 ↩︎
2. Ott A, Stolk RP, van Harskamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MM. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):1937-42. doi: 10.1212/wnl.53.9.1937. PMID: 10599761. ↩︎
3. Hu G, Jousilahti P, Bidel S, Antikainen R, Tuomilehto J. Type 2 diabetes and the risk of Parkinson’s disease. Diabetes Care. 2007 Apr;30(4):842-7. doi: 10.2337/dc06-2011. Epub 2007 Jan 24. PMID: 17251276. ↩︎
4. Biswas R, Capuano AW, Mehta RI, Barnes LL, Bennett DA, Arvanitakis Z. Review of Associations of Diabetes and Insulin Resistance With Brain Health in Three Harmonised Cohort Studies of Ageing and Dementia. Diabetes Metab Res Rev. 2025 Jan;41(1):e70032. doi: 10.1002/dmrr.70032. PMID: 39873127; PMCID: PMC11774135. ↩︎
5. Luchsinger JA, Perez T, Chang H, Mehta P, Steffener J, Pradabhan G, Ichise M, Manly J, Devanand DP, Bagiella E. Metformin in Amnestic Mild Cognitive Impairment: Results of a Pilot Randomized Placebo Controlled Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2016;51(2):501-14. doi: 10.3233/JAD-150493. PMID: 26890736; PMCID: PMC5079271. ↩︎
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7. Burns DK, Alexander RC, Welsh-Bohmer KA, Culp M, Chiang C, O’Neil J, Evans RM, Harrigan P, Plassman BL, Burke JR, Wu J, Lutz MW, Haneline S, Schwarz AJ, Schneider LS, Yaffe K, Saunders AM, Ratti E; TOMMORROW study investigators. Safety and efficacy of pioglitazone for the delay of cognitive impairment in people at risk of Alzheimer’s disease (TOMMORROW): a prognostic biomarker study and a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):537-547. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00043-0. PMID: 34146512. ↩︎
8. Christel CM, Denardo DF. Release of exendin-4 is controlled by mechanical action in Gila monsters, Heloderma suspectum. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2006 Jan;143(1):85-8. doi: 10.1016/j.cbpa.2005.10.029. PMID: 16321550. ↩︎
9. Zhou ZD, Yi L, Popławska-Domaszewicz K, Chaudhuri KR, Jankovic J, Tan EK. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in neurodegenerative diseases: Promises and challenges. Pharmacol Res. 2025 Jun;216:107770. doi: 10.1016/j.phrs.2025.107770. Epub 2025 May 8. PMID: 40344943. ↩︎

This note is derived from the speech given by Dr. Federica Ferrari at EAN 2026.